用血栓弹力图评估老年患者抗血小板治疗的安全性

尹巧香，罗慧兰，周云飞，张靖，李军杰，李妍妍

(空军总医院干部病房心内科，北京 100142)

·心脑血管疾病·

用血栓弹力图评估老年患者抗血小板治疗的安全性

尹巧香，罗慧兰，周云飞，张靖，李军杰，李妍妍

(空军总医院干部病房心内科，北京 100142)

目的 应用血栓弹力图评估老年急性冠脉综合征患者抗血小板治疗的有效性和安全性。方法 连续选取接受阿司匹林和(或)氯吡格雷治疗的老年住院冠心病患者139例，其中男性117例，女性22例，年龄65～92岁；分为稳定型心绞痛组(52例)，急性冠状动脉综合征组(87例)，所有患者均进行血栓弹力图检测以获得花生四烯酸(AA)诱导与二磷酸腺苷(ADP)诱导的血小板抑制率，分析两组不同途径血小板抑制率的差异,及两组患者血管栓塞发生率和出血事件发生率的差异。结果 血栓弹力图结果显示，两组AA抑制率 [(70.2±27.8)% 比(61.4±25.2)%,P=0.499]、ADP抑制率 [(56.9±18.6)%比(44.1±9.2)%,P=0.875]均差异无统计学意义。两组患者血管栓塞发生率[8(15.4%)比 13(14.9%),P=0.944],出血事件发生率[2(3.9%) 比 9(10.3%),P=0.294],均差异无统计学意义。结论 血栓弹力图能评估老年患者抗血小板治疗的有效性和安全性。

冠心病;血小板聚集抑制剂;血栓弹力描记术;老年人

双联(阿司匹林和氯吡格雷)抗血小板治疗是急性冠脉综合征治疗指南推荐的的标准化治疗方案之一。特别是对接受过冠脉介入治疗植入支架的患者,为避免出现晚期支架内血栓，双联抗血小板治疗至少需联用1年。然而，由于个体化差异，一方面，一部分患者不能达到理想的抗血小板作用，发生血栓栓塞事件的危险性增加，称为阿司匹林或氯吡格雷抵抗；另一方面，一部分患者出血风险随之增加，特别是对老年患者，由于增龄所致器官功能衰竭，出血显著增加患者死亡率，所以及早识别出血高危人群，优化抗栓策略，平衡抗血小板治疗获益与风险已成为临床亟待解决的问题。

血栓弹力图(TEG)检测能描绘从最初的级联反应到纤维蛋白形成，再到血凝块溶解的全过程。对血栓和出血风险均可进行评价。本项研究旨在应用血栓弹力图评估老年急性冠脉综合征患者双联抗血小板治疗的有效性和安全性。

1 对象和方法

1.1 研究对象 本研究选择2012年12月至2014年7月在我院老年病心内科住院的冠心病、稳定型心绞痛、急性冠状动脉综合征患者139例，其中男性117例，女性22例，年龄65～92岁，平均(76.4±15.8)岁。稳定型心绞痛患者52例，急性冠状动脉综合征87例，包括不稳定型心绞痛(UAP，45例)、非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI，28例)和急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI，14例)。冠心病、稳定型心绞痛、急性冠脉综合征诊断符合2007年美国心脏病学会与美国心脏协会(ACC/AHA)指南。同时排除合并以下情况患者：严重肝肾功能不全或恶性肿瘤、血小板计数>450×109/L或<100×109/L；各种血液系统疾病、出血性疾病或出血倾向；有抗血小板和抗凝治疗禁忌证患者。

1.2 研究方法 以稳定型心绞痛患者为对照组，以急性冠脉综合征患者为观察组；确诊急性冠脉综合征患者中入院外5 d内未持续服用阿司匹林100 mg及氯吡格雷者75 mg者，入院时给予阿司匹林(拜耳医药保健有限公司)300 mg及氯吡格雷(赛诺菲安万特公司,商品名波立维)300 mg负荷剂量口服，随后继续每日服用阿司匹林100mg及氯毗格雷75 mg，已持续服用阿司匹林及氯吡格雷者，入院后继续每日服用阿司匹林100 mg及氯吡降雷75 mg。稳定型心绞痛患者入院后每日服用阿司匹林100 mg，不能耐受者每日服用氯吡降雷75 mg。抽取静脉血，测AA途径诱导血小板抑制率、ADP途径诱导血小板抑制率。患者均签署知情同意书，本研究通过本院伦理委员会批准。

1.3 血栓弹力图检测 所有患者于入院后第2天晨起抽血进行血栓弹力图检验，用含32 g/L枸橼酸钠0.4 mL抗凝的真空采血管和肝素钠真空采血管晨起空腹分别采血2.7 mL和3 mL，3 h内完成血小板抑制率测定。同时送检血常规、血生化(血脂，血糖等)、超敏C反应蛋白。血栓弹力图检验使用血栓弹力仪(型号：GE5000型，Haemoscope公司，Niles，Illinois，USA)进行，严格按照说明书操作，采用四通道测试，第一通道：枸橼酸化高岭土激活全血测试(加入20μL 3.8%氯化钙和枸橼酸钠管血样)；第二通道：A激活剂激活的样品测试；第三通道：花生四烯酸(AA)激活样品测试，第四通道：二磷酸腺苷(ADP)激活样品测试，合成测试图得出血小板的阿司匹林以及氯吡格雷相关血小板抑制率，AA抑制率反映阿司匹林疗效，ADP抑制率反映氯吡格雷疗效。结果用百分率表示。相关试剂均为美国Haemoscope产品。

血管栓塞定义为：新发心肌梗死，缺血性脑卒中，深静脉血栓形成和肺栓塞。新发心肌梗死的诊断依据临床症状，心电图和心肌酶确诊；缺血性脑卒中是临床诊断和经头颅CT或磁共振成像证实；深静脉血栓形成的诊断是由临床表现及静脉超声证实；而肺动脉栓塞经胸和肺动脉造影证实。

出血性事件定义为发生以下任何一项：血尿，胃肠道出血，脑出血，手术伤口出血，牙龈出血，鼻出血，不明原因皮肤黏膜紫癜，瘀斑。通过直接的临床表现确诊，或是内窥镜检查确诊，以及大便潜血阳性试验的结果。

1.4 统计学处理 采用SPSS 17.0软件进行数据分析，两组间计数资料比较采用χ2检验，变量间的相关性采用直线相关分析，计量资料的平均值比较采用t检验。

2 结果

2.1 两组患者基线临床资料比较 在入选的稳定型心绞痛患者52例，急性冠状动脉综合征87例中，两组的人口特征，如年龄、性别、体质量指数均差异无统计学意义(P>0.05)；两组的危险因素，如高血压、高脂血症、早发心血管病家族史、吸烟人数、血运重建史(包括冠脉支架术及冠脉搭桥术)均差异无统计学意义(P>0.05)。但两组罹患糖尿病人数差异有统计学意义[18(34.6%) 比 45(51.7%)，P=0.008]；两组的血小板计数、空腹血糖、胆固醇、低密度脂蛋白等生化指标差异无统计学意义(P>0.05)；两组在β-受体阻滞剂、ACEI(ARB)、 硝酸酯类药物治疗方面也差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2 血栓弹力图结果及预后 见表1。

3 讨论

血栓弹力图能用一份血样完整地监测从凝血开始，至血凝块形成及纤溶的全过程。对凝血因子、纤维蛋白原、血小板聚集功能以及纤溶等方面进行凝血全貌的检测和评估。结果不受肝素、低分子肝素的影响。对需要长期服用抗血小板药物的患者，可以保障其服药的有效性和安全性[1-2]。

急性冠状动脉综合征是由于不稳定斑块破溃，从而引发完全或不完全血栓栓塞形成，最终导致急性心肌缺血的一组临床综合征。血小板过度激活在急性冠脉综合征的发生和维持过程中起了关键性作用。双联抗血小板治疗是急性冠脉综合征治疗的基础，本项研究表明，在老年急性冠状动脉综合征患者中，同时口服阿司匹林和氯吡格雷双联抗血小板药物患者达到了72.4%，显著高于稳定型心绞痛患者(7.7%) 。血管栓塞事件13例(14.9%)和出血事件9(10.3%)与对照组比较也差异无统计学意义。本项研究中，我们对血栓弹力图检测发现阿司匹林或氯吡格雷抵抗的患者，采用剂量加倍或抗血小板药物联用的方式，以达到抗血小板聚集的目的。对于有出血风险较高的患者，我们及早应用质子泵抑制剂和胃黏膜保护剂，以防止胃肠道出血。研究发现，在行PCI术治疗的患者中，应用氯吡格雷600 mg 负荷剂量较300 mg 的负荷剂量，减少了氯吡格雷抵抗及血小板聚集率，可见适当增加药物剂量可以预防血小板耐药。有条件的用普拉格雷替代氯吡格雷。对阿司匹林抵抗的患者，联合使用其他抗血小板药物是应对阿司匹林抵抗最常用的方法[3-4]。研究发现，长期联用氯吡格雷和阿司匹林，可以减少动脉粥样硬化血栓事件；另外，改善不良生活习惯及一般身体状况，如戒烟，减重，控制及治疗高脂血症、糖尿病等心血管并发疾病，同样能够有效减少血小板耐药的产生[5]。

表1 两组患者血栓弹力图结果及预后

值得注意的是，两组的危险因素，如高血压,高脂血症,早发心血管病家族史,吸烟人数,血运重建史(包括冠脉支架术及冠脉搭桥术)均差异无统计学意义,与稳定型心绞痛患者比较，急性冠状动脉综合征患者罹患糖尿病人数显著增加[18例(34.6%)和45例(51.7%)。多项研究表明，糖尿病合并急性冠状动脉综合征患者，由于内皮功能障碍，凝血和纤溶异常,血小板活性显著高于非糖尿病者，对抗血小板药物的敏感性明显减低[6-7]。

血栓弹力图结果表明，急性冠状动脉综合征和稳定型心绞痛患者，其AA诱导的和ADP诱导的血小板抑制率基本相同，提示两组患者对于阿司匹林和氯吡格雷的药物反应基本相同，与国内的一项研究基本一致[8]。阿司匹林诱导的血小板抑制率相差不大(急性冠状动脉综合征组患者出现阿司匹林抵抗为8例(9.2%)，氯吡格雷抵抗6例(6.9%)，与稳定型心绞痛组比较呈现了升高趋势(后者分别为3.8%和0%)，但差异无统计学意义(P>0.05)。可能与本项研究病例数相对较少有关，其结果有待大样本证实。

总之，血栓弹力图为实现个体化的抗血小板治疗和解决PCI、冠脉搭桥等手术的疑难病例，开创了新的起点。同时它为预防血栓和进行血栓分层等领域提供了快速有效的检测方法。

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Safety of antiplatelet therapy in the elderly population using thromboelastographic indices

Yin Qiaoxiang,Luo Huilan,Zhou Yunfei,Zhang Jing,Li Junjie,Li Yanyan

(DepartmentofCardiology,GeneralHospitaloftheAirForcePLA，Beijing100142,China)

Objective To estimate the safety and efficacy of antiplatelet therapy in the elderly patients with acute coronary syndrome(ACS) using thromboelastographic indices.Methods 139 hospitalized elderly patients with coronary heart disease

aspirin and(or) clopidogrel therapy，aged 65～92，117males and 22 females，were consecutively enrolled and were divided in two groups according to subtypes of acute coronary syndrome(n=178)，stable angina(n=52).All patients received thromboelastography test to acquire adenosine diphosphate ADP-induced and arachidonicacid(AA-induced platelet inhibition ratios).The differences of AA and ADP induced platelet inhibition ratios were compared between these two groups；vascular embolism and bleeding events rate also were compared.Results There were no significant difference in the AA-induced[(70.2±27.8)% vs(61.4±25.2)%,P=0.499]and ADP-induced[(56.9±18.6)% vs(44.1±9.2)%,P=0.875]platelet inhibition ratio between these two groups.The vascular embolism rate was[8(15.4%) vs 13(14.9%),P=0.944],and the bleeding rate was[2(3.9%) vs 9(10.3%),P=0.294]between these two groups,there were no significant difference(P>0.05).Conclusion Thrombelastograph can assess the effectiveness and safety of antiplatelet therapy in elderly patients.

Coronary disease;Platelet aggregation inhibitors;Thrombelastography;Aged

尹巧香，博士，副主任医师， Email:zmyyqx-20041129@163.com

R541.4

A

10.3969/J.issn.1672-6790.2015.02.003

2014-09-07)