长时血压变异性与脑白质疏松的相关性研究

王晏雯，刘小利，王俊俊，郑超波，李雅国

长时血压变异性与脑白质疏松的相关性研究

王晏雯，刘小利，王俊俊，郑超波，李雅国

目的探讨长时血压变异性(BPV)与脑白质疏松(LA)的关系。方法收集2011年6月－2013年6月于浙江医院神经内科就诊患者209例，每月随诊测血压1次，随访12个月，MRI采集患者脑白质病变图像并依据Fazekas量表分为LA 0–3级，比较LA组与非LA组以及LA组内各级之间的一般资料、长时血压及变异性指标并进行相关回归分析。结果LA组138例，非LA组71例，两组患者年龄、高血压病、卒中史之间的差异有统计学意义(P<0.05)。LA组收缩压最大值、长时平均血压、血压标准差(SD)、血压变异系数(CV)及独立于均值的血压变异系数(VIM)均高于非LA组。LA组内各级比较，收缩压最大值差异有统计学意义(P<0.05)，LA 3级患者的长时平均收缩压以及长时血压SD、CV和VIM高于LA 1级患者(P<0.05)。多因素分析显示，长时平均舒张压(OR=1.048，95% CI 1.028～1.067)、收缩压SD(OR=1.064，95% CI 1.001～1.131)、CV(OR=1.086，95% CI 1.002～1.177)、VIM(OR=1.060，95% CI 1.001～1.122)和舒张压SD(OR=1.111，95% CI 1.000～1.233)、CV(OR=1.091，95% CI 1.001～1.190)与LA独立相关(P<0.05)。结论长时平均舒张压与长时BPV与LA密切相关。

血压变异性；脑白质疏松；血压

脑白质疏松(leukoaraiosis，LA)又称脑白质病变(white matter lesions，WML)或白质高密度(white matter hyperintensities，WMH)，由Hachinski等[1]于1987年首先提出，是指脑室周围或皮质下区(半卵圆中心)弥漫性非特异性白质损害，是脑小血管病的一种类型。LA增加脑卒中的不良预后，并与认知功能下降、运动障碍、情绪改变等密切相关[2-4]，因此日益受到关注。多数研究证实，年龄、高血压是LA最主要的危险因素[5]。其中，血压变异性(blood pressure variability，BPV)与靶器官损害的相关性近年来备受关注[6]。目前BPV与LA的相关性仍不明确，临床上多局限于无创24h动态血压监测评估短时血压变异性，尚缺乏长时血压变异性与LA相关性的临床研究资料。本研究旨在分析脑白质疏松患者长时血压变异性的特点，以期探讨长时血压变异性与脑白质疏松的相关性。

1 资料与方法

1.1 研究对象 连续收集2011年6月－2013年6月在浙江医院神经内科门诊就诊或住院、同时进行头部磁共振检查的患者。纳入标准：参照Hachinski提出的诊断标准[7]：①MRI：脑室周围及半卵圆中心脑白质区域(皮质下区)斑片状或弥漫性融合的T2加权像高信号改变，在T1加权像呈等信号或低信号，液体反转恢复序列(FLair)为高信号，边缘模糊呈月晕状；一般无脑室周围白质明显萎缩，无双侧脑室扩大；少见基底节、丘脑、脑干梗死灶；②临床表现：可有或无认知功能障碍和下肢功能障碍；③存在WML危险因素：如血压异常、糖尿病、心脏疾患、高脂血症；④征得患者及家属的同意，能够配合检查并完成随访。排除标准：①MRI显示任何一侧大脑中动脉供血区1/3以上脑梗死；②脑出血；③脑积水；④其他原因造成的白质病变(如中毒、脑炎、特异性脑白质疾病、多发性硬化、结节病、放射性脑病、Alzheimer病，一氧化碳中毒等白质变性疾病)。

1.2 研究方法

1.2.1 一般资料收集 记录入选者的年龄、性别，采集吸烟史、饮酒史、高血压病史、脑卒中病史等。入选者禁食≥12h，于次日清晨空腹抽取静脉血测定血脂、血糖、肝肾功能等血生化指标。

1.2.2 脑白质病变图像采集及评价 采用Philips Achieva 3.0T超导型MRI扫描仪行轴位扫描，层厚6mm，层距1mm。T1WI：TR 2000ms，TE 20ms；T2WI：TR 3000ms，TE 80 ms；Flair：TR 11 000ms，TE 120ms。采用Fazekas量表，对LA的部位和病损程度进行评估，对脑室旁和深部白质病变分别评分，两部分的分数相加计算总分(最低0分，最高6分)。根据评分结果将脑白质病变的严重程度分为4个等级[8]。0级：无病变；1级(轻度)：局灶损害；2级(中度)：早期融合病灶；3级(重度)：弥漫性融合病灶。Fazekas量表由经过培训的神经科医师、放射科医师各1名分别单独评分，取其均值作为最终白质高信号评分。

1.2.3 长时血压测定及BPV指标 入组病例每月随访1次，共随访12个月。每次随诊由临床医生采用水银柱血压计测量患者静息状态下坐位上肢血压。长时随诊间血压及变异性量化指标包括：长时随诊间血压的平均血压(Mean)、最大值(Max)、标准差(SD)、变异系数(CV，CV=100×SD/Mean)。计算变异性指标与Mean的Pearson相关系数，相关者转化为独立于均数的变异性指标，即独立于均值的血压变异系数(variation independent of mean，VIM)，VIM=SD/XMean(X值是通过计算变异系数变化曲线与平均血压变化曲线的拟合程度而得到)。

1.3 统计学处理 采用SPSS17.0软件进行统计学处理。计量资料以表示，组间比较采用t检验；计数资料以频数或百分率表示，组间比较采用卡方检验。相关性分析采用Pearson积矩相关系数分析。采用多因素非条件logistic回归分析脑白质病变的独立危险因素。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 临床基线资料 共纳入病例209例，男145例，女64例，年龄43～86(62.6±12.4)岁。依据有无WML分为LA组(n=138)与非LA组(n=71)，两组间年龄、高血压病和卒中史差异有统计学意义(P<0.05)，性别、糖尿病、高脂血症、冠心病、吸烟史、饮酒史、空腹血糖、总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白及低密度脂蛋白等的差异均无统计学意义(P>0.05，表1)。

2.2 长时血压及其变异性比较 对LA组与非LA组的血压及其变异性指标进行比较，结果，显示LA患者有更高的收缩压Max、平均血压及更大的血压变异性，两组比较差异有统计学意义(P<0.05，表2)。LA 1级、2级、3级之间比较，收缩压Max差异有统计学意义(P<0.05)，舒张压Max及VIM差异无统计学意义(P>0.05)。与LA 1级患者比较，LA 2级患者的收缩压CV增加(P<0.05)，但收缩压VIM差异无统计学意义(P>0.05)。LA组1级和3级比较，收缩压及其变异性指标和舒张压Mean、SD、CV均有显著性差异(P<0.05)。LA 3级组收缩压Max、SD、CV、VIM和舒张压SD均较LA 2级组升高，差异有统计学意义(P<0.05，表2)。

表1 LA组与非LA组基本参数比较Tab.1 Baseline data of the LA group and non-LA group

表2 各组长时血压参数和血压变异性指标的比较Tab.2 The long-term blood pressure and blood pressure variability of different groups

2.3 长时血压变异性与脑白质疏松的相关性 以 LA分级为因变量，以年龄、性别、吸烟、饮酒、既往史(卒中、高血压、糖尿病、高脂血症、冠心病)、血压最大值、平均收缩压、平均舒张压、收缩压和舒张压变异性指标为自变量进行线性逐步回归分析，分析结果显示：收缩压的SD、CV、VIM和舒张压的Mean、SD、CV是LA的独立危险因素(P<0.05，表3)。

表3 LA患者血压变异性的logistic回归分析Tab.3 Logistic regression for LA and blood pressure variability

3 讨 论

LA发病机制尚不清楚，有证据提示LA可能代表着穿支终末动脉的小动脉硬化导致的缺血性损伤[9]。近年来对中年人群动脉粥样硬化临床转归的成功预防使越来越多的老年人群暴露于小动脉硬化临床结局不良的危险之中。随着社会老龄化和影像学技术的发展，LA的检出率亦逐渐增高。基于人群的研究证据表明，LA与卒中[10]、认知功能减退、痴呆[11]的风险增高有关，甚至有学者认为LA是卒中整个病程的一种中间表现。2010年欧洲高血压学会(European Society of Hypertension，ESH)提出LA独立于高血压、既往脑卒中病史、心脏病及糖尿病成为老年人死亡的独立危险因素。目前已报道的脑白质疏松相关因素主要有年龄、高血压、糖尿病、高同型半光氨酸血症、颈动脉内膜增厚、内皮功能障碍等。本研究亦发现在诸多血管因素中，年龄、高血压、卒中史与LA的发生相关。尤其是年龄因素，LA组明显高于非LA组。有文献报道，年龄每增加10岁，LA发病率增加2～3倍，到80岁以后发病率几乎达到100%[12]。研究显示LA的发生率与严重程度均与年龄相关，并认为在所有LA的危险因素中年龄与白质异常程度相关性最为密切，提示LA可能与老年化过程本身有一定关系[13]。

血压对脑白质疏松的影响是一个复杂的过程，有很多机制参与其中，且目前结论并不统一。血压升高只是血压对脑白质疏松影响的因素之一。高血压尤其是持续慢性高血压，一方面导致颅内小动脉及深穿支动脉内壁增厚和玻璃样变性，而深部细穿支动脉很少或完全没有侧支循环，容易造成其供血的大脑半球深部白质出现缺血缺氧性脱髓鞘改变，继发大脑白质损伤；另一方面，导致脑循环自动调节机制受损，对动脉压骤降的代偿能力下降，造成血压波动直接影响脑血流灌注，导致脑白质缺血改变。另外，高血压还可引起血脑屏障改变而导致局部脑组织水肿，亚急性和慢性脑水肿可致胶质细胞增生及脱髓鞘改变。然而，低血压在LA患者中也较常见，提示全身低灌注可能是脑白质病变的原因之一。本研究结果表明LA患者长时平均收缩压、平均舒张压和收缩压最大值均高于非LA患者；LA组间比较，收缩压最大值与LA严重程度相关，重度LA患者的平均收缩压高于轻度LA患者；进一步多因素分析显示，收缩压升高不是独立危险因素，而长时平均舒张压与LA独立相关。舒张压增高是外周血管阻力增加的表现，提示小血管病变。鹿特丹扫描研究(Rotterdam Scan Study)[14]中，较高的收缩压和舒张压都预示着脑室周围白质损伤的进展；但在高龄老年人或已有严重白质损伤的人群中，较高的血压水平对LA的进展并未显示出很大作用。研究发现与无白质损伤或仅有白质点状损伤的病患相比，有白质融合损伤的病患舒张压更高。Kearney-Schwartz等[15]报道24h动态血压中舒张压可能和WMH存在一定的相关性，但研究数据尚不具有统计学差异。Van Dijk等[16]对欧洲10个中心65～75岁的1625例资料进行分析发现，既往和现在的收缩压、舒张压均与白质病变的严重程度有关。高血压控制不良的患者与无高血压病或血压控制较好的患者比较有更高的LA危险，与未治疗的高血压病患者比较LA的危险也增加。较高或较低血压水平可能对脑白质病灶既存在损害又存在保护作用。

BPV指一定时间内血压波动的程度，是体内神经内分泌动态调节综合平衡的结果。目前，众多研究证据支持高血压的心血管不良后果取决于BPV以及平均血压水平，BPV比24h平均血压能更好地预测心血管事件[17]。Guo等研究[18]发现，BPV影响老年人的认知功能，是老年痴呆发生的强预测因子。Goldstein等[19]对155名健康体检者进行研究后发现，在血压相对低的健康人群(平均血压116.9/71.1mmHg)中，随机血压偶尔升高的受检者与血压一直保持平稳受检者相比更易出现LA，提示血压变异性可能与LA有关。

LA通常采用特定时间段血压的标准差、变异系数等来表示。由于常用变异性指标可能仍然与平均血压相关，分析时不能排除平均血压的影响，本研究还采用了独立于均值的血压变异系数VIM，更能说明血压变异性本身的临床意义。

根据观察周期长短，血压变异性分为短时血压变异和长时血压变异，短时血压变异指数反映分钟、数小时间内的血压变异，长时血压变异指数反映数日、数周、数月间血压变异。近期研究结果显示，短期和长期BPV的增加均与心脑血管事件和全因死亡独立相关[20]。欧洲拉西地平治疗动脉粥样硬化研究(ELSA)[21]结果显示24h动态血压变异性和诊室血压定义长时血压变异性的相关性较弱。欧洲高血压学会主席Heagerty教授指出由于重复性较差，24h动态血压监测(ABPM)并不是血压变异度监测的理想工具。随诊期间BPV可以反映长期血压控制的程度及心血管系统的负荷，具有很好的预测价值。Howard和Rothwell[22]检验了随诊间血压变异性的可重复性，指出变异性并非季节和测量事件不同所致。随诊期间BPV的增加与大血管(血管内膜厚度)、微血管(蛋白尿、肾血管动脉粥样硬化)、脑损害、血管内皮功能、老年患者的认知功能等均有相关性。回顾性分析显示诊室或门诊的随诊期间BPV可以预测致死性或非致死性脑血管[23]和冠状动脉事件以及全因死亡率[24]，独立于患者的平均血压水平。随诊期间BPV预测价值大于平均血压[20]。INVEST[25]研究已在高风险的高血压患者证实这一假设。诊室随诊期间BPV预测价值还可能受到白大衣高血压的影响，短期的随诊期间BPV可重复性及预测价值均较差，因此基于诊室随诊期间血压获得的BPV评估应该建立在较长时间随访的基础上。Hastie等[26]从首次就诊开始分为4个时间段(1，2～5，5～10和>10年)计算14 522例接受治疗的高血压患者的BPV，结果显示1年的收缩压BPV较2～5，5～10和>10年高。长时和超长时BPV水平与死亡率(全因、心血管和非心血管死亡率)增加相关(趋势P值<0.01)，上述相关性在所有时间段平均收缩压<140mmHg患者亚组均有统计学意义。ASCOTBPLA研究[27]主要针对长时血压变异与靶器官损害，结果显示收缩压变异性越大，随访日间的收缩压变异和最大收缩压是独立于平均收缩压的卒中和冠状动脉事件风险的强有力的预测因子。BPV增大直接影响脑白质的血液灌注。LA患者脑血流量减少，氧摄取分数升高，与慢性低灌注一致。本研究随访LA患者1年后，LA组的长期血压变异性高于非LA组，各项BPV指标与LA密切相关；LA组间比较，重度LA患者的BPV高于轻度LA患者；经调整常见的血管危险因素后，多因素分析仍显示收缩压的变异性和舒张压SD、CV与LA的独立相关，而舒张压VIM不是LA的独立危险因素，进一步推测收缩压变异性是LA严重程度的独立危险因素。LA与年龄密切相关，随着年龄增长血管弹性降低、小动脉结构重塑引起血管收缩反应性增强，下丘脑-垂体-肾上腺轴功能紊乱引起对血压的调节能力下降，更容易发生血压波动，尤其是收缩压的波动。而舒张压变异性是否与LA独立相关可能还需增大样本量进一步分析。

综上所述，长时血压水平升高和长时血压变异性异常的患者更具有LA易感性，其中长时平均舒张压和长时收缩压变异性增高是LA的独立危险因素。目前关于BPV与LA之间相关性的观点尚在探索之中，仍需进一步的研究予以支持。本研究的初探结果提示临床工作中除控制血压外应关注血压变异性，以期为预防和干预LA，开展病因学研究，探寻可治疗因素开辟一条新途径。

[1] Hachinski VC, Potter P, Merskey H. Leukoaraiosis[J]. Arch Neurol, 1987, 44(1): 21-23.

[2] Miki Y, Sakamoto S. Age-related white matter lesions (leukoaraiosis): an update[J]. Brain Nerve, 2013, 65(7): 789-799.

[3] An HW, Lu CJ, Zhao DQ. Effect of leukoaraiosis on prognosis of cerebral infarction[J]. J Zhengzhou Univ (Med Sci), 2012, 47(2): 235-237. [安红伟, 卢昌均, 赵德强. 脑白质疏松对脑梗死预后的影响[J]. 郑州大学学报(医学版), 2012, 47(2): 235-237.]

[4] Zhang YL, Ji ZG, Zhang YR. Relationship between the cognitive function level and cerebral hemodynamics in patients with leukoaraiosis[J]. J Shandong Univ (Health Sci), 2012, 50(2): 57-59. [张英丽, 吉中国, 张英瑞. 脑白质疏松症患者认知功能水平与脑血流动力学的关系[J]. 山东大学学报(医学版), 2012, 50(2): 57-59.]

[5] Choi HS, Cho YM, Kang JH,et al. Cerebral white matter hyperintensity is mainly associated with hypertension among the components of metabolic syndrome in Koreans[J].Clin Endocrinol (Oxf), 2009, 71(2): 184-188.

[6] Liu YX, Li WM. Progress in clinical studies of blood pressure variability[J]. Chin J Pract Intern Med, 2013, 33(7): 570-572. [刘怡希, 李为民. 血压变异性临床研究进展[J]. 中国实用内科杂志, 2013, 33(7): 570-572.]

[7] Hachinski VC, Bowler J. Vassular Dementia[M]//Ginsberg MD, Bogousslavsky J. Cerebrovascular disease: Pathophysiology diagnosis and management. Massachusetts: Blackwell Science, 1998. 1132-1134.

[8] Fazekas F, Chawluk JB, Alavi A,et al. MR signal abnormalities at 1.5T in Alzheimer's dementia and normal aging[J]. Am J Roentgenol, 1987, 149(2): 351-356.

[9] Grueter BE, Schulz UG. Age-related cerebral white matter disease (leukoaraiosis): a review[J]. Postgrad Med J, 2012, 88(1036): 79-87.

[10] Smith EE.Leukoaraiosis and stroke[J]. Stroke, 2010, 41(10 Suppl): S139-S143.

[11] Inzitari D, Pracucci G Poggesi A,et al. Changes in white matter as determinant of global functional decline in older independent outpatients: three year follow-up of LADIS (leukoaraiosis and disability) study cohort[J]. BMJ, 2009, 339: b2477.

[12] Libby P, Hansson GK. Involvement of the immune system in human atherogenesis: current knowledge and unanswered questions[J]. Lab Invest. 1991, 64(1): 5-15.

[13] Liu XL, Yu EY, Wu WZ,et al. Relationship between leukoaraiosis and depression in the elder[J].Chin Gen Pract, 2011, 14(20): 2264-2266.[刘小利, 于恩彦, 吴万振, 等. 脑白质疏松症与老年抑郁的关系研究[J]. 中国全科医学, 2011, 14(20): 2264-2266.]

[14] van Dijk EJ, Prins ND, Vrooman HA,et al. Progression of cerebral small vessel disease in relation to risk factors and cognitive consequences: Rotterdam Scan study[J]. Stroke, 2008, 39(10): 2712-2719.

[15] Kearney-Schwartz A, Rossignol P, Bracard S,et al. Vascular structure and function is correlated to cognitive performance and white matter hyperintensities in older hypertensive patients with subjective memory complaints[J]. Stroke, 2009, 40(4): 1229-1236.

[16] van Dijk EJ, Breteler MM, Schmidt R,et al. The association between blood pressure, hypertension, and cerebral white matter lesions: cardiovascular determinants of dementia study[J]. Hypertension, 2004, 44(5): 625-630.

[17] Veerabhadrappa P, Diaz KM, Feairheller DL,et al.Enhanced blood pressure variability in a high cardiovascular risk group of African Americans: FTT4 life study[J]. J Am Soc Hypertens, 2010, 4(4): 187-195.

[18] Guo H, Tabara Y, Igase M,et al. Abnormal nocturnal blood pressure pro fi le is associated with mild cognitive impairment in the elderly: the J-SHIPP study[J]. Hypertens Res, 2010, 33(1): 32-36.

[19] Goldstein IB, Bartzokis G, Guthrie D,et al. Ambulatory blood pressure and the brain: a 5-year follow-up[J]. Neurology, 2005, 64(11): 1846-1852.

[20] Rothwell PM, Howard SC, Dolan E,et al. Prognostic significance of visit-to-visit variability, maximum systolic blood pressure, and episodic hypertension[J]. Lancet, 2010, 375(9718): 895-905.

[21] Mancia G, Facchetti R, Parati G,et al. Visit-to-visit blood pressure variability in the European Lacidipine Study on Atherosclerosis: methodological aspects and effects of antihypertensive treatment[J]. J Hypertens, 2012, 30(6): 1241-1251.

[22] Howard SC, Rothwell PM. Reproducibility of measures of visit-tovisit variability in blood pressure a ft er transient ischaemic a tt ack or minor stroke[J]. Cerebrovasc Dis, 2009, 28(4): 331-340.

[23] Rothwell PM, Howard SC, Dolan E,et al. Effects of beta blockers and calcium-channel blockers on within-individual variability in blood pressure and risk of stroke[J]. Lancet Neurol, 2010, 9(5): 469-480.

[24] Muntner P, Shimbo D, Tonelli M,et al. The relationship between visit-to-visit variability in systolic blood pressure and all-cause mortality in the general population: findings from NHANES III, 1988 to 1994[J]. Hypertension, 2011, 57(2): 160-166.

[25] Mancia G, Messerli F, Bakris G,et al. Blood pressure control and improved cardiovascular outcomes in the International Verapamil SRTrandolapril Study[J]. Hypertension, 2007, 50(2): 299-305.

[26] Hastie CE, Jeemon P, Coleman H,et al. Long-term and ultra long-term blood pressure variability during followup and mortality in 14,522 patients with hypertension[J]. Hypertension, 2013, 62(4): 698-705.

[27] Rothwell PM, Howard SC, Dolan E,et al. Prognostic significance of visit-to-visit variability, maximum systolic blood pressure, and episodic hypertension[J]. Lancet, 2010, 375(9718): 895-905.

Studies on the correlation between long-term blood pressure variability and leukoaraiosis

WANG Yan-wen, LIU Xiao-li, WANG Jun-jun, ZHENG Chao-bo, LI Ya-guo
Department of Neurology, Zhejiang Hospital, Hangzhou 310013, China

ObjectiveTo investigate the correlation between long-term blood pressure variability (BPV) and leukoaraiosis (LA).MethodsBlood pressure was measured monthly in 209 patients visiting Zhejiang Hospital during June 2011 to June 2013, and they were followed up for 12 months. The patients were divided into LA 0-3 groups according to the MRI results and Fazekas scale. The clinical information, long-term blood pressure, and the index of long-term BPV were compared between LA groups and non-LA group, and among patients with di ff erent levels of LA, and then the correlation was regressively analyzed.ResultsOne hundred and thirtyeight patients in LA group, and 71 in non-LA group. Regression analysis revealed that signi fi cant di ff erences in age and the history of hypertension and occurrence of stroke between LA groups and non-LA group (P<0.05). The maximal systolic blood pressure, the mean value of long-term blood pressure, the standard deviation (SD), coe ffi cient of variation (CV), and variation independent of mean (VIM) of blood pressure were higher in LA groups than in non-LA group (P<0.05). There was signi fi cant di ff erence in maximun systolic pressure between every level of LA groups (P<0.05). The mean long-term systolic blood pressure and SD, CV and VIM of long-term blood pressure were signi fi cantly higher in the patients of LA3 group than that in the patients of LA1 group (P<0.05). Logistic regression analysis showed that the mean long-term diastolic blood pressure (OR=1.048, 95% CI 1.028-1.067), systolic blood pressure SD (OR=1.064, 95% CI 1.001-1.131), CV (OR=1.086, 95% CI 1.002-1.177), VIM (OR=1.060, 95% CI 1.001-1.122), and diastolic blood pressure SD (OR=1.111, 95% CI 1.000-1.233) and CV (OR=1.091, 95% CI 1.001-1.190) were the independent risk factors of LA (P<0.05).ConclusionThere is a signi fi cant correlation between long-term diastolic blood pressure and long-term BPV and LA.

blood pressure variability; leukoaraiosis; blood pressure

R544；R743

A

0577-7402(2015)02-0142-05

10.11855/j.issn.0577-7402.2015.02.11

2014-10-15；

2015-01-18)

(责任编辑：沈宁)

浙江省卫生厅课题(2011KYB022)

王晏雯，医学硕士，主治医师。主要从事脑小血管病变的临床研究

310013 杭州 浙江医院神经内科(王晏雯、刘小利、王俊俊、郑超波、李雅国)

This work was supported by the Foundation of Health Department of Zhejiang Province (2011KYB022)