皮质醇激素治疗与脓毒症：半个世纪的争论

刘辉，姚咏明

皮质醇激素治疗与脓毒症：半个世纪的争论

刘辉，姚咏明

刘辉，医学博士，解放军总医院外科重症医学科副主任医师，从事脓毒症及多脏器功能衰竭的临床及科研工作。参与国家973项目(G1999054203)、国家杰出青年科学基金(30125020)项目的实施；参与《内毒素的基础与临床》《现代脓毒症理论与实践》《脓毒症防治学》《急危重症病理生理学》等4部专著的编写；研究成果多次在Eur J Inflamm,Int J Biochem Cell B,Shock,J Trauma等国际期刊上发表；国家自然科学基金(81441059)、国家自然科学青年基金(30801187)负责人；获2011年军队优秀人才津贴。

姚咏明，医学博士，教授，博士生导师。解放军总医院野战外科研究所副所长兼第一附属医院创伤外科研究室主任，清华大学、中山大学等9所高校客座或兼职教授。担任国际休克学会执行委员，欧洲休克学会学术委员会顾问，国家重点实验室评估专家，国家自然科学基金委员会学科评议组委员，中国微生物学会微生物毒素分会主任委员，中国中西医结合学会急救专业委员会、中国病理生理学会休克专业委员会、中国医师协会急救复苏分会副主任委员等。担任Shock等7种英文杂志编委，《中华危重病急救医学》《中华烧伤杂志》等22种中文杂志副主编或编委。长期从事烧(创、战)伤脓毒症和多器官功能障碍综合征发病机制及防治策略的转化研究。主持省部级以上课题27项，包括国家杰出青年科学基金(2001年度)，国家973项目课题(1999年、2005年、2011年)，国家自然科学基金重点项目及全军杰出中青年人才专项基金等。获国际学术奖3项，国家科技进步创新团队奖项国家科技进步二等奖4项，省部级科技进步一、二等奖13项。荣获欧洲、美国休克学会颁发的首届Schlag纪念奖，获中国青年科技奖、“求是”杰出青年奖、“新世纪百千万人才工程”国家级人选、“全国优秀科技工作者”、军队杰出专业技术人才奖，并入选科技北京百名领军人才工程和军队科技领导人才工程等。享受国务院政府特殊津贴。

皮质醇激素在脓毒症治疗中的应用已有较长历史。20世纪50年代的临床研究肯定了大剂量激素在脓毒症治疗中的疗效，但美国感染协会已于1992年基本否定了激素作为常规治疗方案在严重脓毒症患者中的应用。而后小剂量激素被认为可明显改善脓毒症患者预后而获得推荐。2008年，大规模的欧洲多中心临床试验(CORTICUS)报告却显示小剂量激素治疗并不能降低脓毒症患者的病死率。研究者对激素治疗对象的选择、肾上腺功能相对不足的标准以及疗程的长短等问题仍有争议。因此，脓毒症激素治疗的方式及疗效还有待进一步探讨。

脓毒症；皮质醇激素；肾上腺功能减退

皮质醇激素治疗是脓毒症诊治领域的热点问题之一，从最初的大剂量治疗到如今的小剂量激素选择性应用，一直存在争议。由于激素对人体神经内分泌、免疫系统存在广泛影响，对其使用剂量的把握极为困难，至今仍无解决方案。归根结底，激素的准确应用必须建立在对机体病理生理机制更为深刻认识的基础上，或许，这正是制约脓毒症领域激素治疗进展的关键问题。

1 大剂量激素治疗的发展历史

20世纪初，研究者发现沃-弗二氏综合征(暴发型脑膜炎球菌感染性休克)患者存在肾上腺出血坏死，导致此类患者发生肾上腺皮质功能障碍，而肾上腺皮质激素的缺乏可加重病情发展[1]。到20世纪50年代，临床上开始使用皮质醇治疗沃-弗二氏综合征。同时，动物实验发现，去除肾上腺皮质而保留肾上腺髓质可造成机体对内毒素的抵抗减弱[2]。于是，皮质醇被扩展应用至严重感染的治疗中。1951年Hahn等[3]首次报道了氢化可的松对严重感染具有显著治疗作用，此后越来越多的动物实验和临床研究均证实糖皮质激素对严重感染具有治疗效果[4]。尤其是1976年Schumer等[4]报道大剂量地塞米松和甲泼尼龙可显著降低脓毒性休克患者的病死率，从而使大剂量激素治疗严重脓毒症及脓毒性休克得到了广泛认同和推广。

但是，随后的研究数据显示，大剂量激素治疗并未改善患者预后，一次性大剂量给予甲泼尼龙(30mg/kg)并不能降低感染患者及呼吸衰竭患者的病死率[5]。在一项纳入382例严重脓毒症或脓毒性休克患者的前瞻性试验中，大剂量皮质激素的应用并无益处，却反而增加病死率[5]。此后大量文献则完全否定了大剂量激素在严重脓毒症中的作用，以至于1992年美国感染协会的治疗指南不再推荐严重脓毒症时常规使用糖皮质激素[6]。对这些使用大剂量糖皮质激素的早期荟萃分析认为，糖皮质激素治疗并没有任何益处反而具有潜在危害[7-8]。

2 相对肾上腺皮质功能不全(relative adrenal insufficiency，RAI)

危重患者虽然会出现应激激素水平升高，血皮质醇水平多数介于或高于生理范围，但相对机体应激需求以及肾上腺对促肾上腺素皮质激素(ACTH)的低反应性而言，肾上腺功能实际上多处于相对不全的状态，而且靶器官存在不同程度的糖皮质激素耐受，这都造成了肾上腺功能相对不足。该类危重患者实际上并没有原发或继发性的肾上腺皮质功能不全，其肾上腺皮质会在应激反应下促使糖皮质激素浓度维持正常或偏高，但仍然不足以控制应激反应，这种特殊的状态，也称为“食物充足的饥饿状态(starvation in plenty)”。RAI概念的提出具有重要临床意义，引起了学术界的广泛关注[9-10]。有荟萃分析指出，危重症患者并发RAI的总发生率约为30%，而在严重脓毒症和脓毒性休克患者中，RAI甚至高达50%[11]，给予生理剂量的糖皮质激素可以改善患者临床症状和预后。正常情况下经ACTH刺激后，健康志愿者血皮质醇浓度≥2μg/L，如果在应激状态下血皮质醇浓度升高不明显，或者不能适应机体的应激状态则会产生RAI，这无疑为激素治疗脓毒症提供了理论依据。应用激素治疗可抑制细胞因子的生成，减少花生四烯酸的合成，增加抗炎细胞因子的表达，增加血管紧张素和儿茶酚胺的应答等。然而，激素治疗的不良反应包括高血糖、胰岛素抵抗、骨质丢失、肌肉萎缩、低血钾以及精神状态的改变等也随之产生。此外，糖皮质激素还损害细胞分裂增殖、白细胞功能和损伤修复，在临床上增加危重患者感染率以及消化道出血风险。因此，过度使用激素有可能因加重不良反应而影响治疗效果。

3 小剂量激素治疗

有趣的是，1998年Bollaert等[12]发表了重新评价糖皮质激素在脓毒性休克中作用的研究报告，表明应用小剂量糖皮质激素并延长治疗时间(氢化可的松100mg/次，3次/d，连用5d)，可显著改善感染患者的血流动力学指标；与对照组比较，患者休克逆转率明显提高(68%vs21%，P=0.007)，从而使得糖皮质激素在严重脓毒症患者中的应用出现了新的转机。于是，相继出现了一系列小剂量激素治疗脓毒症的临床试验，其中比较重要的是Annane等[13]在2002年发表的大样本随机双盲和安慰剂对照临床试验，该研究共纳入300例脓毒症患者，行250μg ACTH刺激试验确诊急性RAI后，给予氢化可的松、氟氢可的松或安慰剂治疗。该研究证实应用小剂量糖皮质激素能显著降低合并RAI的脓毒性休克患者的病死率及血管活性药物的停药时间，且未发现有不良反应。随后的大量文献和数据分析结果均证实大剂量激素冲击疗法对于严重脓毒症弊大于利，而小剂量激素可能对严重脓毒症和脓毒性休克RAI患者的症状改善、病死率降低有效[14]。因此，2004年脓毒症防治指南中重新推荐小剂量糖皮质激素治疗[16]。

然而，其后又有研究者指出小剂量糖皮质激素并不能降低严重脓毒症及脓毒性休克患者的病死率，这主要来自于2008年发表的氢化可的松治疗脓毒性休克的欧洲多中心试验(CORTICUS)报告[15]。该研究中的499例脓毒性休克患者来自于2002年3月－2005年11月期间9个国家中的52个ICU，其中251例患者接受氢化可的松静脉给药治疗，248例给予安慰剂。氢化可的松给药方案为50mg，每6h 1次，连用5d，后逐渐减量，到第11天时停药。结果发现，治疗组28d病死率为34.3%，安慰剂组则为31.5%，两者比较差异无统计学意义。亚组分析显示，患者对促肾上腺皮质激素的反应性不影响脓毒性休克患者的28d病死率，不论患者肾上腺反应性如何，小剂量激素治疗均能更快扭转休克状态，但对预后无明显影响。另外，小剂量激素可能造成患者感染风险增加，出现新的脓毒症及脓毒性休克。因此，2008年拯救严重脓毒症和脓毒性休克治疗指南不推荐糖皮质激素作为脓毒性休克患者常规治疗，而仅用于扭转脓毒性休克患者低血压状态的一种辅助治疗，同时，也不推荐使用ACTH刺激实验[16]。

4 目前存在的问题及现状

迄今为止，大家都已经认识到大剂量激素对于脓毒症治疗并无帮助，但如何评价小剂量激素的效果，尚待进一步验证。问题主要存在于以下几个方面。

4.1 脓毒症合并RAI的诊断标准仍然悬而未决 ACTH刺激试验主要有2种剂量，即标准剂量(250μg)和小剂量(1μg)，大多数学者认为标准剂量250μg ACTH试验仍然是评价脓毒症患者肾上腺功能的最好方法。一般认为脓毒症时血清皮质醇浓度<552.0nmol/L和(或)ACTH刺激实验皮质醇水平最大增量Δmax<248.4nmol/L最有可能为RAI。

4.2 对于激素治疗适用人群的标准尚不统一 最初研究者认为，确定脓毒症患者是否合并急性RAI可能是选择糖皮质激素替代治疗的关键所在。但进一步分析发现，激素治疗效果与ACTH试验的反应性无关[16]，提示无论是否存在RAI，中小剂量糖皮质激素均有利于改善脓毒性休克患者的症状。因此，对于须接受糖皮质激素的成人脓毒症患者亚群的鉴别，不建议行ACTH兴奋试验。一项系统回顾研究认为，无论ACTH试验是否阳性，所有脓毒症患者均可从小剂量激素治疗中获益，可更快逆转顽固性低血压休克状态[16]。

4.3 激素的选择和用量、用法存在差异 目前大多数文献均推荐使用氢化可的松200～300mg静脉滴注，5～7d为一个疗程。早期研究有氢化可的松100mg，每8h 1次，连续5d；然后50mg，每8h 1次，连续3d的报道[17]，如果在24～48h之内休克或其他临床症状未得到改善，可考虑停药。有的研究者还会给予100mg氢化可的松冲击量，之后以0.2mg/kg持续静脉输入[18]，而在Annane等[13]2002年的试验中则联合使用氢化可的松和氟氢可的松，其中氢化可的松50mg，每6h 1次，氟氢可的松50mg，24h 1次，两者连用7d。另有学者认为应用地塞米松(0.2mg/kg，静脉注射，每8h 1次，共3d)更合适[18]，因为与氢化可的松相比，地塞米松不会引起钠的重吸收和循环血容量的改变[19]。总体来看，学者们对于使用激素的策略没有太大差异，只是在考虑患者耐受性及治疗效果时稍有不同。经过长达半个多世纪的实践，目前关于小剂量激素治疗的观点趋向于选择性应用。一项多中心观察研究认为，小剂量氢化可的松对于脓毒性休克有一定作用，能加速休克逆转[15]。在2012年拯救严重脓毒症及脓毒性休克的指南中，静脉激素治疗仍然仅推荐在通过充分液体复苏及血管活性药物应用仍然不能维持循环稳定的脓毒症成人患者中[20]。

5 小结

当发生脓毒症时，机体各器官系统都会发生相应变化，形成一个网络机制，共同应对外来打击[21]。在这个复杂的网络中，皮质类固醇似一只无形巨手，调节着机体神经内分泌系统、免疫功能、炎症反应、凝血状态、代谢水平等各方面的机能，如同机体各系统的动员者、组织者及协调者，在脓毒症的发生发展中扮演重要角色[22]。机体皮质醇水平在炎症反应初期即升高，并通过增强分解代谢、胰岛素抵抗等机制促使血糖升高，对心、脑等以糖为主要能量来源的重要器官功能具有积极的保护作用。同时，小剂量糖皮质激素可针对免疫系统发挥免疫平衡作用，并增强某些非特异性免疫。研究表明，持续给予小剂量糖皮质激素能有效下调系统炎症反应(包括IL-6和IL-8)，抑制机体抗炎反应(包括IL-10)，但是对于中性粒细胞和单核细胞的功能无明显抑制作用[23]。对于Ⅰ型辅助性T细胞介导的免疫反应(例如IL-12、γ-干扰素)及单核细胞吞噬功能有增强作用。其次，小剂量糖皮质激素可提高心血管系统对内毒素及炎性细胞因子的耐受性，恢复血管儿茶酚胺受体的敏感性，增加脓毒性休克患者体循环血管的阻力，升高平均动脉压，缩短血管加压素使用时间及休克逆转时间[13]，但对于心排血量及肺循环血流指标却无明显影响，皮质醇激素的升压作用与交感神经兴奋无关。而另一方面，皮质醇激素的副作用不容忽视。皮质醇激素是强大的广谱内源性抗炎物质，几乎可从各个水平抑制宿主的防御反应，一旦过度抑制，有可能加重机体的感染并增加新的感染风险。此外，长期应用可带来代谢、免疫系统紊乱，骨质丢失，肌肉萎缩，引发抵抗力下降、应激性溃疡等严重并发症。

鉴于皮质醇激素本身强大的调节作用以及RAI的理论基础，皮质醇激素治疗就像“金子”一样吸引着危重症领域的专家，然而如何能够做到在临床治疗中准确应用糖皮质激素依然困难重重。首先，目前缺乏衡量患者基础免疫状态的有效系统；其次，缺乏反映机体应激状态对激素替代治疗“渴求”程度的明确指标；第三，糖皮质激素本身的副作用限制了其临床使用，增加了不确定性。因此，皮质醇替代治疗的时机、剂量、时程尚有待深入研究。目前，学者们仍在进行积极的探索，有研究者将患者应激程度与经典的感染指标前降钙素进行比较，探讨机体应激反应在脓毒症诊断中的应用价值[24]。或许，随着对激素治疗的研究深入，能进一步揭开机体内分泌免疫系统网络调节的神秘面纱，从而为严重脓毒症及脓毒性休克的防治开辟新途径。

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Corticosteroid therapy in sepsis: A controversy over half a century

LIU Hui1, YAO Yong-ming2*1Department of Intensive Care Unit, the Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China
2Trauma Research Center, First Affiliated Hospital of the Chinese PLA General Hospital, Beijing 100048, China

*Corresponding author, E-mail: c_ff@sina.com

This work was supported by the National Natural Science Foundation of China (30801187, 81130035, 81372054, 81441059), The Key Project of "Twelfth Five-Year" Programme of PLA (AWS11J008, BWS12J050) and the Natural Science Foundation of Hainan Province (814327)

Severe sepsis remains an important cause of death worldwide. Corticosteroid therapy in sepsis has been controversial for over half a century. High doses of corticosteroid had been widely used in septic patients, but it was proved to be notbeneficial at the end of 20th century. Treatment with low doses of hydrocortisone in sepsis showed positive therapeutic effects, and it was recommended in Surviving Sepsis Campaign in 2002. However, in 2008, an extensive clinical trial in Europe showed that low doses of hydrocortisone treatment failed to reduce 28-day mortality in sepsis. Therefore, further investigation in the treatment for severe sepsis and septic shock with corticosteroid is warranted.

sepsis; hydrocortisone; adrenal insufficiency

R515.3

A

0577-7402(2015)02-0092-05

10.11855/j.issn.0577-7402.2015.02.02

2014-11-13；

2014-12-23)

(责任编辑：熊晓然)

国家自然科学基金(30801187、81130035、81372054、81441059)，军队“十二五”计划重大与重点项目(AWS11J008、BWS12J050)，海南省自然科学基金(814327)

100853 北京 中国人民解放军总医院重症医学科(刘辉)；100048 北京 解放军总医院第一附属医院创伤外科研究室(姚咏明)

姚咏明，E-mail: c_ff@sina.com