肺结节病的诊疗新进展

付 晶 综述，梁宗安 审校

(1.四川大学华西医院，四川 成都 610041；2.四川省医学科学院·四川省人民医院急诊内科，四川 成都 610072)

肺结节病的诊疗新进展

付 晶1，2综述，梁宗安1审校

(1.四川大学华西医院，四川 成都 610041；2.四川省医学科学院·四川省人民医院急诊内科，四川 成都 610072)

肺结节病(lung sarcoidosis)是一种原因不明的变态反应性疾病。病理改变为非干酪性肉芽肿，可侵犯全身各器官，较多累及淋巴结、肺、肝、脾及皮肤等，好发于20～40岁女性。近年来随着影像技术手段的提高及免疫病理知识的丰富，临床对肺结节病的认识得到了极大提高。但是，由于该病的致病因素尚不明确，目前其最佳治疗方法和免疫抑制剂治疗疗程尚存较大争议。本文主要对肺结节病的诊断及治疗新进展进行综述。

肺结节病；诊断；治疗；新进展

结节病是一种系统性、病因不明的以非干酪样坏死性肉芽肿性病变为病理特征的疾病。可累及全身多个器官，最常累及呼吸和淋巴系统，临床表现多种多样。19世纪末英国医生Hutchinson首先提出该疾病，描述临床表现为皮肤多发结节。1889年Boeck提出“多发性皮肤良性类肉瘤病”，结节病由此而来。1911年Wolbach医生首次描述在结节病肉芽肿中巨噬细胞内发现星状小体[1]。结节病的病理学特征为肉芽肿形成。这些肉芽肿由被单核细胞、淋巴细胞和成纤维细胞包围的巨噬细胞、组织细胞以及多形核巨细胞组成。在结节病患者的肺泡灌洗液中可发现大量的Th1样细胞因子，如白介素-2(IL-2)，肿瘤坏死因子-α(TNF-α)，γ-抗生素(INF-γ)过表达，表明该病中过度的免疫应答，T淋巴细胞和巨噬细胞的相互作用造成了肉芽肿的形成。

1 诊断

肺结节病临床表现的多样性使其诊断陷入困境，只有谨慎进行临床-影像学以及病理学的评估才能明确诊断。目前常用的诊断方法有影像学检查、纤维支气管镜检查、支气管肺泡灌洗液(BALF)检查、肺功能检查及组织病理学检查等。近年来，正电子发射计算机断层显像(PET-CT)技术在结节病的诊断中展露锋芒[2，3]。在临床中，肺结节病只有得到了组织病理学的证据才能确定，而组织学确诊则需要多种检查结合多个学科会诊。对于疑似肺结节病的诊断流程见图1。

1.1 影像学诊断

1.1.1 胸部X射线片与高分辨CT(HRCT) 肺结节病最常见的影像学改变是双边性、对称性肺门淋巴结肿大和右侧气管旁淋巴结肿大。双侧肺门淋巴结肿大、单独或合并纵膈淋巴结肿大，约占结节病患者的95%[4]。胸部X射线检查可应用于肺结节病分期，根据X射线片结果可分为5期(0、Ⅰ、Ⅱa、Ⅱb和Ⅲ期)。胸部CT检查不仅可以显示病变的特点，还可以协助采集病理学活检标本，同时对纵膈淋巴结的检测还可以发现重要的潜在目标，可结合纤维支气管镜超声引导下针吸活检取得更高阳性率[5]。同时，CT检查还对评估肺部疾病的严重程度有一定作用，可帮助区别肺部疾病为可逆或不可逆，并提供重要的预后信息[6]。HRCT的出现大大提高了肺结节病的诊断准确率，HRCT发现的肺部异常与肺功能受损有关。HRCT中可见结节病呈多种影像学改变。包括肺门和纵膈结节影、磨玻璃样阴影、沿着外周支气管-血管分布的肺纤维化、肺实质结节影和粟粒样改变。目前，HRCT在结节病的临床监测中的具体作用尚不明确。然而，HRCT却被证实为评估难治性结节病的急性肺泡炎症成分的有效方法，这一点有助于判断患者是否需要接受生物学疗法治疗。

图1 疑似肺结节病诊断流程

1.1.2 18F-氟脱氨葡萄糖(18F-FDG)PET/CT 18F-FDG示踪剂是葡萄糖类似物被转运至细胞内，因在第二位碳原子上缺乏氧原子，不能进一步参与葡萄糖代谢而滞留于细胞内。由于肿瘤细胞的生物化学特性，常规静脉注射18F-FDG 60 min后，肿瘤细胞对18F-FDG摄取较明显而滞留细胞内，用PET/CT扫描显像并计算出标准摄取值(SUV值)，当计算SUV值为2.5时，判别肺部孤立结节性病变为恶性的最佳阈值[8]。18F-FDG PET/CT用于鉴别肺部良恶性病变具有相当的准确性和临床参考价值，常见的良性显影病变为肉芽肿性炎症病变。结节病作为一种非干酪样坏死性肉芽肿性病变可应用18F-FDG PET/CT对其鉴别。Youssef等[9]对164例结节病患者进行了荟萃分析结果表明18F-FDG PET/CT诊断敏感性为89%，特异性78%，对结节病的诊断确定性高。有文献报道用PET显像观察12例结节病患者疗效，发现18F-FDG PET/CT显像可以有效反映英夫利昔单抗(抗类风湿药) 的药物疗效[10]。然而，如何取得非干酪样肉芽肿病变的组织学标本对结节病的诊断仍然是至关重要的。Israel-Biet 等[11]对结节病诊断方法的研究中提出18F-FDG PET/ICT对结节病的定位及引导穿刺活检有显著的灵敏度。对结节病活性病变的取材活检有指导作用，特别是对持续有症状但无法取得血清学炎性证据的患者，PET检查意义尤其重大[12]。Mostard等[13]对89例结节病患者进行回顾性研究，提出PET结合血清学指标对结节病活性病灶检出的灵敏度为80%，特异性为100%，同时有将钆67 ga扫描与18F-FDG PET/CT在结节病活性判断中进行对比研究[14]，结果显示其检测整体灵敏度分别为88% 和97%，且提出特别是在纵隔肺门淋巴结和肺外病变的活动性判断上，18F-FDG PET/CT显像比67 ga扫描更为敏感。以上均提示PET/CT扫描是目前对活性病灶组织取样的一个关键技术，既提高了组织活检的诊断率，也降低了并发症的风险，但因其价格昂贵，临床上不作为肺结节病疑似患者的常规筛查方法。

1.2 纤维支气管镜检查和BALF检查 在纤维支气管镜镜下可对肺结节病造成的支气管损害和支气管内膜结核进行鉴别。支气管内膜结核为气管支气管黏膜和黏膜下结核，除炎性改变外，可有增生性结节，但肺结核病造成的黏膜损害较结节病更为严重，范围更广。临床上还可以通过纤维支气管镜取BALF，进行细胞学检查及病理组织学检查。BALF有液态肺活检的美誉，可以为临床提供肺组织病理学、细菌病原学等依据，同时还可通过对肺间质性疾病患者的细胞分类，进行肺间质疾病的分期及分型。最新研究表明，BALF中CD4/CD8比值升高对诊断肺结节病有较高特异性。有临床研究将结节病患者肺泡灌洗液检查与肺部影像学检查结合起来，对肺结节病诊断率与TBLB、支气管黏膜活检、纤维支气管镜(TBNA)比较无明显差异，从而使患者免除活检检查，降低活检并发症的发生。有研究表明结节病患者中有临床症状者BALF中淋巴细胞比例及CD4+/CD8+比值显著高于无症状组，有症状者经激素治疗后BALF中淋巴细胞比例及CD4+/CD8+比值较治疗前均有明显下降进一步提示BALF检查对结节病活动性的判断价值[15]。近期有研究提出，BALF中的可溶性髓系细胞触发受体1 sTREM1是一项非常好的炎性指标，对结节病的诊断及活性判断意义重大[16]。也有学者提出，检测BALF中HLADR+CD8+T细胞及自然杀伤T细胞NKT 可提高诊断的准确性，可以巩固BALF检查在结节病诊断中的地位[17]。BALF检查具有广阔前景，具有无创伤、并发症小、可重复性好、阳性率高等优点，是目前临床应用的择优手段之一，掌握好各项指标的临床意义，对肺结节病的诊断具有重要意义。

1.3 支气管内超声(EBUS)引导下经支气管肺活检(TBB) 结节病常与肉芽肿性炎症相关，累及支气管肺血管和小叶中央组织，TBB常规用于获取临床-影像学诊断所需要的组织学标本。当其与支气管黏膜活检相结合，TBB在诊断肉芽肿性疾病和恶性肿瘤的准确率上得到大大提高。Shorr等报道了加用支气管黏膜活检后，TBB的诊断率提高了21%。EBUS介导的精细针吸活检(FNA)对纵膈和肺门淋巴结进行采样，对诊断结节病和进行肺癌的纵膈分期具有重大意义。Hong等[18]研究发现EBUS-TBNA诊断阳性率可达90%，且与经支气管镜肺活检(TBLB)及支气管镜黏膜活检(EBB)联合诊断阳性率可达94%。EBUS-TBNA为一项准确的微创技术，可用于纵隔和肺门淋巴结的取材，对Ⅰ、Ⅱ期结节病诊断率高，应考虑为Ⅰ、Ⅱ期结节病诊断的首选检查。Kitamura等评估了将EBUS-TBNA用于结节病的细胞学诊断的可行性，并与恶性肿瘤的淋巴结病变相比，所获得的细胞学标本的诊断敏感性和特异性分别是65.3%和94%。当将细胞学和组织学检查结合时，敏感性提高到87.5%。在一项采用EBUS介导的TBNA进行细胞学评估的研究中，Chee等报道了其诊断敏感性为64.5%且有较高的组内观察者一致性。Plit等对EBUS-TBNA采样后细胞学进行快速现场评估，后进行了TBB和EBB。快速评估的特异性为91%，敏感性为87.8%。该研究中TBB和EBB的敏感性分别为67%和29%。该研究还发现，将EBUS-TBNA与现场快速诊断相结合可以作为疑似结节病的一线检查的诊断依据。然而，目前大多数中心还无法开展快速现场评估，从而使这一诊断方法在呼吸科的领域中广为受限。

2 治疗

结节病的治疗主要是采用糖皮质激素和免疫抑制药物，但因疗程长，药物的副作用在某种程度上影响了治疗的顺利完成。有研究表明，吸入表面激素可获得较高的肺组织局部浓度而减少全身给药的副作用，用于肺结节病的治疗。1986年Selroos[19]首先报道了吸入表面激素治疗肺结节病，2000年Paramothayan 等[20]报道，66例吸入激素的多中心随机对照研究，胸部X射线(CXR)无改善，临床症状和弥散功能改善。国内关于该治疗鲜有报道，在临床中，大部分结节病的患者无需使用药物治疗，应结合患者的临床症状、影像学、肺功能受损情况以及特定器官受累等情况进行谨慎分析后，再决定是否给予口服和/或吸入糖皮质激素治疗。对有症状且有影像学和/或肺功能下降(FVC或弥散功能较基础值下降>15%)的患者应采取治疗措施。一旦治疗开始，疗程至少坚持12～18个月。

2.1 糖皮质激素治疗 大量研究对肺结节病中全身糖皮质激素治疗的疗效进行了评估，结果各异，在使用剂量、强度和减量方法上存在较多争议。Delphi一致性对结节病的治疗某些方面进行了评估，初步达成共识：①糖皮质激素为初始治疗，疾病初期不推荐使用吸入糖皮质激素(ICS)。②甲氨蝶呤(MTX)为首选二线用药。③成功减量为将激素用量减至泼尼松10 mg/d或等效剂量。美国胸科协会、欧洲呼吸协会、世界结节病协会等均推荐治疗停止需进行为期1年的激素治疗，用量为泼尼松20～40 mg/d治疗1～3个月，随后采用维持剂量治疗6～9个月。然而，激素治疗的疗程为临床经验所得，并无有力证据支持。ICS可获得较高的肺组织局部浓度而减少全身给药的副作用，但在肺结节病中的应用也是疗效各异。一项纳入21例有症状的肺结节病患者的随机、双盲研究中，ICS的应用却未能显著改善咳嗽症状，10例接受了氟替卡松吸入的患者中，8位患者咳嗽症状获得不同程度改善，而在11例使用安慰剂患者中，这些患者同时口服激素，6位患者的咳嗽症状改善。

2.2 免疫抑制剂治疗 替代性使用免疫抑制剂治疗肺结节病的指征如下：①应用糖皮质激素治疗无临床疗效或生理指标的改变；②激素使用带来严重不良反应，如体重增加明显、骨质疏松或无法控制的血糖异常；③当患者无法将激素剂量减至10 mg/d以下时。常用免疫抑制剂包括MTX、咪唑硫嘌呤(AZA)、羟氯喹、环磷酰胺、英利昔单抗等。

2.2.1 MTX MTX是一种抗代谢物质，通过抑制叶酸还原酶来发挥作用，是治疗结节病的二线用药中最常见的一种。在一项随机双盲的试验中，研究中对15例至少使用6个月MTX的患者在减少激素用量方面进行评估，发现MTX是减少激素用量的有效治疗方法。近期的一项结合了结节病专家意见的系统性文献搜索促使10多个国家关于MTX的应用指征、检测、剂量和不良反应的循证推荐方案的制定。临床使用MTX治疗结节病所得益处与其免疫调节和抗炎特性有关。而随治疗带来的不良反应，如骨髓抑制、肝毒性、机会感染等也需取得足够重视。在治疗开始前应对患者充分说明，并进行全血细胞计数、肝功能等指标检测，同时，对肝炎和结核患者对该治疗带来的风险应充分评估。MTX推荐起始剂量为每周7.5 mg(同时服用叶酸)，随后每2周增加2.5 mg，以达到每周15 mg的剂量。治疗第1月每2周进行全血细胞计数，随后每月1次，连续3月，同时进行肝功能监测。

2.2.2 来氟米特 来氟米特通过抑制嘧啶的合成和T淋巴细胞的增殖，来发挥免疫抑制作用。Baughman和Lower开展的一项回顾性研究中，32例患者采用了来氟米特进行治疗，研究发现，慢性结节病患者对该药耐受性良好，该药不仅疗效与MTX相似，而且毒性更小。

2.2.3 抗-TNF治疗 结节病与T淋巴细胞介导的TNF活性增强的免疫反应有关。TNF-α和其他炎性介质，如能够维持肺实质肉芽形成和纤维化的，由巨噬细胞释放的前列腺素E2(PGE2)和IL-1。这为抗TNF治疗提供了依据，同时小部分病例报告表明该疗法的临床疗效和生理指标的改善显著。在一项纳入了138例肺结节病患者的II期多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究中，Baughman等对英利昔单抗的作用进行了探讨。在第0、2、6、12、18和24周，使用英利昔单抗或安慰剂(3 mg/kg或5 mg/kg)，并进行为期52周的随访，发现在第24周，英利昔单抗组的FVC/预测值%得到了显著提高。根据临床经验，英利昔单抗能缓解胸部HRCT所见炎症改变，进而稳定病情。虽然，如上有较多研究提示英利昔单抗对治疗结节病带来的利益，但该药对结节病的疗效仍缺乏有力证据，其疗程尚不明确，可作为今后临床研究的一个重要方向。

综上所述，肺结节病的诊治仍是目前医疗领域一大难点，国外有研究表明结节病的诊断常被延误，即使是怀疑结节病的患者仍存在延误诊断的情况，且常被误诊为结核病并已按照结核病治疗方案进行治疗[21]。结节病的诊断应采用多种手段联合诊断，同时与临床表现紧密结合，谨慎鉴别以提高诊断率。结节病的治疗包括糖皮质激素(包括口服和吸入)抑制炎症瀑布反应；免疫抑制剂，包括MTX和英利昔单抗等新型抗炎疗法。可以想象，采用类似联合治疗克罗恩氏病和风湿性关节炎方法治疗肺结节病具有光明前景。在获得足够多证据前，传统的免疫抑制剂以及后续的生物疗法仍是肺结节病治疗的主流。

[1] Wolbach SB.A new type of cell inclusion，not parasitic，associated with disseminated granulomatous lesions[J].J Med Res 1911，24：243-257.

[2] 王彩彩，段蕴铀.结节病活动性判断最新研究进展[J].国际呼吸杂志，2012，32(23)：1837-1840.

[3] Youssef G，Leung E，Mylonas I，et al.The use of 18F-FDG PET in the diagnosis of cardiac sarcoidosis：a systematic review and metaanalysis including the Ontario experience[J].J Nucl Med，2012，53(2)：241-248.

[4] Reich JM.Mortality of intrathoracic sarcoidosis in referral vs population-based settings：influence of stage，ethnicity，and corticosteroid therapy[J].Chest，2002，121(1)：32-39.

[5] Israel-Biet D，Valeyre D.Diagnosis of pulmonary sarcoidosis[J].Curr Opin Pulm Med，2013，19(5)：510-515.

[6] Spagnolo P，Svezellati N，Wells AU，et al.Imagine aspects of the diagnosis of sarcoidosis[J].Eur Radiol，2014，24(4)：807-816.

[7] Rijavec M，Volarevic S，Osolnik K，et al.Natural killer T cells in pulmonary disorders[J].Respiratory Medicine，2011，105(suppl 1)：520-525.

[8] 潘建虎，郝建，欧小波，等.18F-FDGPET/CT扫描对孤立性肺结节病诊断价值的探讨[J].临床肺科杂志，2011，16(10)：1490-1491.

[9] Youseef G，Leung E，Mylonas I，et al.The use of 18F-FDG PET in the diagnosis of cardias sarcoidosis：a systematic review and metanalysis including the Ontario [J].J Nucl Med，2012，53(2)：241-248.

[10]Keijsers RG，Verzijbergen JF，van Diepen DM，et al，18F-FDG PET in sarcoidosis：an observational study in 12 patients treated with infliximab[J].Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis，2008，25(2)：143-149.

[11]Israel-Biet D，Valeyre D.Diagnosis of pulmonary sarcoidosis[J].Curr Opin Pulm Med，2013，19(5)：510-515.

[12]Mostard RL，van Kroonenburgh MJ，Drent M.The role of the PET scan in the management of sarcoidosis[J].Curr Opin Med，2013，19(5)：538-544.

[13]Mostard RL，Voo S，van Kroonenburgh MJ，et al.Inflammatory activity assessment by 18F-FDG/PET CT in persistent symptomatic sarcoidosis[J].Respir Med，2011，105(12)：1917-1924.

[14]Keijsers RG，Grutters JC，Thomeer M，et al.Imaging the inflammatory activity of sarcoidosis：sensitivity and inter observe agreement of(67)Ga imaging and(18)F-FDB PET[J].Q J Nucl Med Mol Imaging，2011，55(1)：66-71.

[15]路聪哲，黄燕，王彩彩，等.结节病症状与支气管肺泡灌洗液相关性分析[J].天津医科大学学报，2013，19(2)：118-120.

[16]Suchankova M，Bucova M.Strem-1 in bronchoalveolar lavage fluid in patients with pulmonary sarcoidosis，effect of smoking and inflammation[J].Bratisl Lek Listy，2013，114(12)：702-707.

[17]Tondell A，Ro AD，Asberg A，et al.Actived CD8(+)T cells and NKT cells in BAL fluid improve diagnostic accuracy in sarcoidosis[J].Lung，2014，192(1)：133-140.

[18]Hong G，Lee KJ，Jeon K，et al.Usefulness of endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration for diagnosis of sarcoidosis[J].Yonsei Med J，2013，54(6)：1416-1421.

[19]Selroos O.Use of budesonide in the treatment of pulmonary sarcoidosis[J].Ann NY Acad Sci，1986，465：713-721.

[20]Paramothayan NS，Jones PW.Corticosteroids for pulmonary sarcoidosis[J].Cochrane Database Rev，2000，2：CD001114.

[21]Rodrigues MM，Coletta EN，Ferreira RG，et al.Delayed diagnosis of sarcoidosisi is common in Brazil[J].J Bras Pneumol，2013，39(5)：539-546.

New progress of the diagnosis and treatment of pulmonary sarcoidosis

FU Jing，LIANG Zong-an

R563；R593.1

B

1672-6170(2015)01-0161-04

2014-08-20；

2014-10-09)