特发性肺纤维化生存影响因素分析

魏丽娟，庄蝶微，崔 娜，严 梅，王 虹

（北京市第六医院 呼吸内科，北京 100007）

特发性肺纤维化 （idiopathic pulmonary fibrosis，IPF） 是病因未明的慢性进展性纤维化型间质性肺炎的一种特殊类型， 疾病进展表现为呼吸系统症状加重、肺功能恶化，高分辨率CT 表现为进展性纤维化， 急性呼吸功能衰竭或者死亡。 近年的研究已明确与IPF 预后有关的预测指标， 但这些指标的准确性受限于回顾性研究的属性和研究设计的差异。为进一步探讨其生存的影响因素，我们对北京市第六医院近7 年住院明确诊断的IPF患者进行了生存分析，结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾分析北京市第六医院2005 年1 月1日～2012 年1 月1 日确诊的IPF 患者47 例，其中男28 例、女19 例；年龄71.3±11.3 岁。 均符合中华医学会呼吸学分会的IPF 临床诊断标准[2]：主要诊断条件：（1）肺功能表现异常，包括限制性通气功能障碍和（或）气体交换障碍；（2）胸部HRCT表现为双肺网状改变，晚期出现蜂窝肺，可伴有极少量磨玻璃影；（3） 经支气管肺活检 （TBLB）或BALF 检查不支持其他疾病的诊断；（4）除外已知原因的间质性肺疾病（ILD），如某些药物不良反应、职业环境接触史和风湿性疾病等。次要诊断条件：（1）年龄＞50 岁；（2）隐匿起病或无明确原因进行性呼吸困难；（3）病程＞3 个月；（4）双肺听诊可闻及吸气性Velcro 音。 对于没有外科肺活检病理料的患者， 符合以上所有的主要诊断条件和至少3 条次要诊断条件，即可临床诊断IPF。

1.2 方法

（1） 通过住院病历记录IPF 患者的性别、年龄、 吸烟、 环境暴露史、 合并慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）、肺癌、反流性食管炎及急性发作等各项临床指标，急性发作的诊断标准：1 个月内出现不能解释的呼吸困难加重；存在低氧血症的客观证据；影像学表现为新近出现的肺部浸润影；除外其他诊断（如感染、肺栓塞、气胸或心力衰竭）[1]。 （2）记录血气分析、血沉、C 反应蛋白（c-reacting protein，CRP）及肺功能等生理指标。 （3）电话随访其生存情况，记录生存时间。 生存时间是从患者确诊到死亡或截尾的时间（月），将患者确诊时间定为零点，截尾事件包括患者失访及随访结束时患者仍存活。

1.3 统计学处理

采用SPSS18.0 统计软件分析，生存分析采用Kaplan Meier 和Cox 回归分析， 生存率比较采用Log rank 检验。

2 结果

2.1 生存和预后情况

表1 各临床因素与IPF 患者生存的关系

确诊后47 例IPF 患者的3 年及5 年生存率分别是76.5%和65.9%， 中位生存期为32 个月。随访期内16 例死亡，其中12 例死于IPF 终末期，4 例死于肺癌。 临床死因诊断均为呼吸衰竭，其中10 例合并肺部感染。 目前生存31 例。

2.2 IPF 患者生存的单因素分析（表1）

性别、环境暴露、氧分压、FVC 占预计值百分比、DLCO 占预计值百分比、 合并肺癌及急性发作，是生存率的影响因素（均P＜0.05）。

2.3 IPF 患者生存的多因素分析

将单因素分析显示与患者生存相关的因素纳入COX 比例风险模型进行多因素生存分析，结果显示性别、氧分压、急性发作为IPF 患者生存的独立影响因素（P＜0.05）。职业暴露、FVC 占预计值百分比、DLCO 占预计值百分比及合并肺癌无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

IPF 的自然病程表现为主观症状和客观肺功能指标的进行性下降， 最终因呼吸衰竭或并存疾病恶化而去世。 现有的纵向研究尚不足以精确估算lPF 的中位生存期， 但数个回顾性纵向研究结果提示，IPF 患者从确诊到死亡的中位生存时间为2～3 年[1]。 本研究显示IPF 的中位生存期为32个月，与文献相符。 IPF 患者主要发病人群为老年男性[3]。 本研究患者平均年龄＞70 岁， 男性占59.6%，明显多于女性。 单因素分析显示，男性3年及5 年生存率明显劣于女性， 多因素Cox 比例风险回归分析亦显示其与预后相关， 可做为生存的独立预测因素，但未见文献相关报道，有待大样本进一步证实。

研究结果[1]显示，某些环境暴露因素与IPF 患病风险增高相关，存在环境暴露的患者占25.5%。本研究提示环境暴露可能影响生存， 但不能做为生存的独立预测因素。 动脉血气分析中氧分压也是评估IPF 患者疾病程度的指标， 张坚等报道[4]，氧合指数与IPF 患者的预后呈正相关。 本研究单因素分析和多因素分析均显示氧分压为影响生存的影响因素，与文献报道相一致。

基线肺功能值与IPF 生存率之间的关系复杂，因为某些合并症（如肺气肿、肺血管疾病和肥胖等）以及测量技术的差异会影响肺功能结果。现有的数据显示[1]基线FVC 对生存率的预测价值不明确，基线DLCO（经血红蛋白值校正）是比较好的生存预测指标：DLCO 低于阈值（约为预测值的40%）的IPF 患者死亡风险高。Lee 等报道[5，6]，肺功能参数的突然下降是预后不良的相关因素。 本研究单因素分析显示，FVC 占预计值＜50%、DLCO占预计值＜35%及不能配合的患者生存率低下，提示预后不良，与文献相符，但多因素分析并未见统计学意义，不除外与样本量少有关。

IPF 患者癌症的发生率是普通人群的1.51倍，其中肺癌的发生率是普通人群的4.96 倍[7]。中位生存时间为19.2 个月，5 年生存率为43%[8]。 本研究显示肺癌发生率为10.6%， 合并肺癌的患者3 年及5 年生存率均为0%，中位生存期仅为8 个月，生存时间较文献报道短，原因考虑为晚期患者比例高所致。但多因素分析亦未显示与预后相关，样本量较小可能还是主要的原因。

近期研究结果[1]表明，每年约5%～10%的IPF患者发生急性呼吸功能恶化， 称为 “IPF 急性加重”。 Kim 等报道[9]低BMI 和HRCT 肺部浸润影进展（急性发作）患者预后差。 本研究单因素分析显示IPF 急性发作的患者生存率低下， 中位生存期仅13 个月，多因素分析显示急性发作是生存的独立影响因素，死亡危险度为5.117，提示预后不良。

以往认为，慢性炎症参与IPF 的发病过程，但是针对这一靶点采取的抗炎治疗效果并不显著，本研究显示ESR 和C 反应蛋白与患者生存并无关联，不能作为预后评价指标。年龄、吸烟与否、合并COPD 及合并胃食管反流与IPF 患者的预后亦无关，这与前人的观点一致或不同[10,11]，需要有更大样本量的前瞻性研究来验证。

综上所述，性别、职业暴露、氧分压、FVC 占预计值百分比、DLCO 占预计值百分比、合并肺癌及急性发作可影响IPF 患者的生存， 性别、 氧分压、急性发可作为独立预后因素。尽管IPF 患者的生存有很大的差异性， 但积极寻找能影响生存及预后信息的临床变量将有助于临床医生对IPF 的治疗和管理。

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