哌拉西林舒巴坦罕见过敏反应1例报道及分析

汤 湧，于福文，阎 姝

(天津市南开医院，天津 300100)



安全用药

哌拉西林舒巴坦罕见过敏反应1例报道及分析

汤 湧*，于福文，阎 姝

(天津市南开医院，天津 300100)

目的：分析并探讨本院1例哌拉西林舒巴坦导致的罕见过敏反应发生的原因，为临床用药提供参考。方法：报道1例哌拉西林舒巴坦所致的眼部水肿、充血反应，同时对近8年来文献所报道的哌拉西林及其复方制剂的不良反应进行分析，通过临床表现和文献分析推测不良反应发生的原因。结果：哌拉西林舒巴坦所致的眼部水肿、充血可能是由过敏反应导致。通过文献分析发现，过敏反应是哌拉西林及其复方制剂最常见的不良反应，且往往在皮试反应阴性的情况下发生，假阴性的发生与皮试液配制关系密切。结论：为提高用药安全性， 有必要对皮试液及配制方法进行改进和规范，同时注意对患者的监护。

哌拉西林舒巴坦，眼部水肿充血，过敏反应，皮试

注射用哌拉西林钠-舒巴坦钠(2∶1)是一种常见的抗生素复方制剂，是由青霉素类抗生素哌拉西林钠和β-内酰胺酶抑制剂舒巴坦钠按2∶1比例配制而成。其耐受性良好，主要不良反应包括过敏反应、皮肤反应和胃肠道反应等。本文就观察到的1例注射用哌拉西林钠-舒巴坦钠致眼部水肿、充血的罕见不良反应，结合病例和文献分析报道如下。

1 临床资料

患者，女，34岁，因咽部不适3 d于2014年9月29日就诊于本院耳鼻喉科门诊，诊断为急性化脓性扁桃体炎，给予注射用哌拉西林钠舒巴坦钠6 g(新特灭，湘北威尔曼制药有限公司，批号140302)、注射用甲泼尼龙琥珀酸钠40 mg(尤米乐，天津天安药业股份有限公司，批号201404261A)同时溶于250 ml 氯化钠注射液中静脉滴注治疗。患者自诉无青霉素过敏史，使用原药稀释到500 μg/ml，0.1 ml皮内注射方法进行皮试，皮试反应阴性。在以约80滴/min的滴速滴注约40 min、药量尚剩余过半时，患者诉眼部有肿胀麻木感，经护士检查后发现患者左眼眼睑水肿，右眼结膜充血、水肿。当即停止滴注，留观0.5 h未见症状进一步发展。3 d后临床药师电话回访了解患者恢复情况，患者诉出院后未做任何处理，眼部症状已消失。

2 讨论

2.1 药物不良反应的认定 本病例中，患者眼部症状发生在混合滴注哌拉西林舒巴坦和甲泼尼龙的过程中，两药用药剂量和溶媒的选择都符合说明书规定，未同时使用其他药物，两药之间亦无具有明显临床意义的药物相互作用和配伍禁忌。患者停药后，相应症状逐渐消失。该患者无眼部疾病病史，可排除自身疾病导致的症状。查阅文献，发现β-内酰胺类抗生素有导致结膜充血、眼睑水肿的报道[1,2]，而糖皮质激素类药物无此类不良反应报道，且其强大的抗炎作用通常可以抑制上述症状发生。根据Karch Lasagna不良反应判定方法，结合文献分析，判定很可能为哌拉西林舒巴坦的不良反应。检索CNKI和Pubmed数据库，未发现相似的不良反应报道，这是首例报道哌拉西林舒巴坦的此类不良反应。

2.2 不良反应发生的原因 虽然已有关于β-内酰胺类抗生素导致眼睑水肿，结膜充血、水肿的报道和分析，但这些报道均不涉及哌拉西林或其复方制剂。通过查阅文献，发现眼睑水肿，结膜充血、水肿均为结膜炎的典型症状[3]；水肿还有可能是血管神经性水肿眼部症状的反映[4]。二者均可由IgE介导的I型过敏反应导致的血管扩张、通透性增加引起，而哌拉西林正是一种易发生过敏反应的β-内酰胺类抗生素。在其他有关β-内酰胺类抗生素导致结膜充血，眼睑水肿的报道中，部分患者还出现了皮疹，面部瘙痒等进一步的过敏反应症状[1]。因此该患者发生的不良反应症状很可能为哌拉西林舒巴坦的过敏反应导致。

2.3 哌拉西林及其复方制剂导致不良反应的文献分析 笔者统计了2007—2014年CNKI中报道的哌拉西林及其复方制剂不良反应的发生情况。排除综述性文献和多药联用而不能明确是哌拉西林导致的ADR案例，8年间哌拉西林及其复方制剂共报道不良反应个案49例。其中男性24例，女性25例。统计情况见表1。

表1 2007—2014年CNKI中报道的哌拉西林及其复方制剂不良反应

*因个别病例有多种不良反应表现，故统计总数大于病例数

从表1可以看出，哌拉西林及其复方制剂的过敏反应(包括过敏性休克)占不良反应报道中的比例最高(27.8%)，如果加上由过敏反应导致的皮肤和皮下组织损害，则其例数占不良反应总例数的50.0%(27.8%+22.2%)。单就哌拉西林舒巴坦而言，其过敏及皮肤和皮下组织损害相关不良反应共13例，占该药不良反应的61.9%(13/21)。此外，张海燕[5]报道在一家县级中心医院，3年内发生了12例哌拉西林舒巴坦导致的严重全身性皮疹。

表1所统计的过敏反应中，10例为在首次给药过程中或给药后30 min内出现，给药浓度以哌拉西林计为0.006～0.04 g/ml(除1例为以静推方式给药，属给药方式不当予以排除外)。2例为第2次给药后出现。2例为迟发型，其中1例累积剂量以哌拉西林计为9 g(另1例不详)。1例为哌拉西林他唑巴坦以静推方式给药，属给药方式不当。皮肤和皮下组织损害中，4例为首次给药过程中或给药后30 min内出现，给药浓度以哌拉西林计为0.01～ 0.05 g/ml。6例为持续给药后发生，累积剂量以哌拉西林计为10～120 g。2例为停药后发生，其中1例发生于停药4个月后。上述不良反应均发生在患者无青霉素过敏史，皮试反应阴性的情况下，凸显了青霉素类药物皮试假阴性的问题。导致皮试假阴性的原因很多[6]，现仅就皮试液本身进行探讨。

2.4 从皮试液配制看派拉西林及其复方制剂皮试假阴性 导致青霉素类药物过敏的物质基础包括“主要”抗原决定簇，“次要”抗原决定簇和侧链抗原决定簇。“主要”抗原决定簇是青霉素降解产物青霉噻唑酰(penicilloyl)[7]，其作为半抗原，与体内蛋白质大分子形成完全抗原后导致过敏反应。将青霉噻唑酰与多聚赖氨酸相结合，可制成青霉素过敏皮试液PRE-PEN，药品说明书提示其假阴性率在5%以下。“次要”抗原决定簇包括青霉素G本身及其他两种含量较少的青霉素降解产物Penicilloate和Penilloate[8]。侧链抗原决定簇顾名思义是指不同半合成青霉素的侧链部分。针对青霉素导致过敏的物质基础，美国CDC的治疗指南中建议青霉素皮试应分别使用PRE-PEN和由青霉素G及两种次要降解产物配制成的抗原决定簇前体[9]。对于半合成青霉素类(如氨苄西林、哌拉西林)，目前尚无统一标准，考虑到侧链抗原决定簇导致的过敏情况，国外文献建议在CDC要求的基础上加用半合成青霉素原药的稀释液[10,11]。在国内，目前仍只使用浓度为500 U/ml的注射用青霉素原液稀释液或半合成青霉素原液稀释后皮内注射0.1ml的方法进行皮试。单纯使用原药稀释液，导致皮试液中只有极少量“主要”半抗原，并不能真实地模拟青霉素过敏反应的物质基础可能是导致假阴性反应较多的原因之一[12]。半合成青霉素皮试液配制的另一个问题是皮试液浓度尚无统一标准[13,14]。2010年版《中国国家处方集》附录四中标注了部分半合成青霉素皮试液的配制方法。但对哌拉西林，仅注明“皮试液配制浓度与青霉素G相同”，根据WTO规定的有效价国际单位，青霉素G 1IU = 0.6 μg[15]。据此，建议哌拉西林皮试液浓度为300 μg/ml，哌拉西林舒巴坦(2∶1)为450 μg/ml。

3 总结

眼睑水肿、结膜充血虽然属于轻度不良反应，但因其属于速发型过敏反应，若不及时停药，病情可能迅速进展。在本病例中，患者合并滴注了糖皮质激素甲泼尼龙，具有强大的免疫抑制作用，可能也是抑制过敏症状进一步发展的原因。包括本病例在内，所有国内报道的哌拉西林舒巴坦过敏相关不良反应均发生在患者皮试阴性的情况下。因此建议我国在青霉素及半合成青霉素的皮试方法上可适当参照国外做法，同时对各种临床常用青霉素类药物皮试液配制方法做出更明确规定。此外，医护人员在给患者输注抗生素特别是易导致过敏的抗生素时要注意观察病患，切不可因皮试阴性而疏忽大意，以防止出现严重不良反应。

1 朱少惠. 注射用头孢替安致眼结膜充血5例[J]. 中国医院药学杂志, 2012, 32(8): 652

2 王利霞. 过大剂量静滴头孢美唑致眼结膜充血流泪畏光1例[J]. 中国医院药学杂志, 2012, 32(10): 815

3 赵堪兴. 眼科学[M]. 第7版. 北京: 人民卫生出版社, 2010: 83-100

4 Kaplan AP. Angioedema[J]. World Allergy Organ J， 2008, 1(6): 103

5 张海燕. 哌拉西林-舒巴坦引起药疹12例报告[J]. 海峡药学, 2012,24(3): 254

6 高齐富, 潘小莉, 刘群. 青霉素皮试假阴性常见原因浅析[J]. 中国现代医生, 2007, 45(17): 150

7 Bernard BL. Immunologic Mechanisms of Penicillin Allergy[J]. N Engl J Med, 1966, 275(20): 1115

8 Saxon A. Immediate Hypersensitivity Reactions to β-Lactam Antibiotics[J]. Reviews of Infectious Diseases，1983， 5(s2):368

9 Management of Persons Who Have a History of Penicillin Allergy. 2015 STD Treatment Guideline [EB/OL]. www.cdc.gov/std/tg2015/pen-allergy.htm

10 Silviu DF, McPhillips S, Warrington RJ. The frequency of skin test reactions to side-chain penicillin determinants[J]. J Allergy Clin Immunol， 1993, 91(3): 694

11 Lin E, Saxon A, Riedl M. Penicillin allergy: value of including amoxicillin as a determinant in penicillin skin testing[J]. Int Arch Allergy Immunol，2010, 152(4): 313

12 Gordon L S, Kathleen D, Peter F K. Penicillin allergy: a practical approach to management[J]. CMAJ，1986, 134(12): 1353

13 谭玲, 车宁. 药物皮试知识概述[J]. 中国临床医生, 2005, 33(2): 46

14 熬曼. 关于临床科室配制β-内酞胺类抗生素皮试液方法的建议[J]. 中国医药指南, 2012, 10(21): 685

15 李传震, 姜自军, 王秀忠, 等. 世界卫生组织规定的国际单位有效价单位介绍[J]. 中国计量, 2012, (7): 21

Rare allergic reactioninduced by piperacillin-sulbactam compound preparation-a case report

Tang Yong, Yu Fuwen, Yan Shu

(Tianjin Nankai Hospital, Tianjin 300100)

Objective: To report a rare allergic reaction induced by piperacillin and sulbactam compound preparation and explore the reasons for it,providing a reference for clinical rational drug use. Methods: Ocular edema and congestion was observed after administration of piperacillin and sulbactam compound preparation in our hospital. We retrieved relevant literature through CNKI database to know about similar ADR and the reasons for it. Results: Ocular edema and congestion induced by piperacillin and sulbactam was believed to be an allergic reaction. Literature disclosed that this ADR happened with the most frequency with piperacillin and its compound preparations and usually occurred in patients with a negative skin-test result. False-negative result has something to do with the preparation of skin-test solution. Conclusions: For improving safety of drug use, skin-test reagent and its preparation needs to be modified and patients must be monitored properly.

piperacillin and sulbactam, ocular edema and congestion，allergic reaction，skin test

2015-08-28

R969

A

1006-5687(2015)06-0025-03