自身免疫性肝病的临床及病理研究现状

江洪娟，杨晋辉，唐映梅

1.云南省昆明市官渡区人民医院内二科，云南昆明650200;2.昆明医科大学第二附属医院肝胆胰内科

自身免疫性肝病(autoimmune liver disease，ALD)是一类由异常自身免疫介导的慢性肝胆疾病，根据临床表现、生化、影像学和组织病理学的特点，可分为以肝细胞损伤为主的自身免疫性肝炎(autoimmune hepatits，AIH)和以胆系损害、胆汁淤积为主的原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis，PBC)和原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis，PSC)，以及这三种疾病中任何两者之间的重叠综合征(overlap syndrome，OS)。近年来，随着对该类疾病的不断深入研究及免疫学检查技术的广泛应用，越来越多的临床医生开始重视该病并不断总结和归纳相关病例诊治经验加以报道。但对于自身免疫性肝病中某些临床特点不典型的病例及其变异综合征或重叠综合征的临床诊断尚具有一定难度，且该类疾病均可表现为严重的肝脏病变，并最终可进展至肝硬化［1］。因此，对该类疾病的早期诊断、治疗及干预显得尤为重要。

1 自身免疫性肝炎(AIH)

AIH是一种累及肝脏实质的特发性疾病，以γ-球蛋白增高、循环中的自身抗体和对免疫抑制治疗应答为临床特点。其发病无性别、年龄或种族局限，呈世界范围内发病，可发病于成人、儿童，且多见于女性，流行病学调查示:AIH在欧洲高加索及北美人中发病率最高，流行率为(5～20)/10万，目前尚未见我国AIH的流行病学资料［2］。由于乙肝和(或)丙肝患者可并发AIH，因此推测其患病率高于之前报道［3］。

1.1 临床表现 AIH的病情呈进行性、波动性，无特异性的症状和体征，常出现疲劳、食欲减退、恶心、腹痛、瘙痒及小关节疼痛等症状，25%的AIH患者可无明显症状［4］。回顾性研究显示:26% ～70%的患者由无症状发展成有症状。体格检查无异常，但也可有肝大、脾大、腹水、黄疸等慢性肝炎的体征。约30%的患者确诊时已出现肝硬化，约40%的患者以急性肝炎起病，偶有以暴发性肝衰竭为主要表现。AIH常伴发其他肝外自身免疫性疾病，如:甲状腺炎、溃疡性结肠炎、1型糖尿病、类风湿性关节炎及乳糜泻。另外，AIH还可发生于妊娠期妇女，特别是在妊娠或产后早期易发病，而在妊娠期病情改善的患者在产后可出现病情加重。

1.2 实验室检查 AIH患者一般以血清转氨酶升高为主，而胆红素及碱性磷酸酶正常或轻度升高，仅少数患者出现胆红素及碱性磷酸酶显著升高;高丙种球蛋白血症，主要以IgG水平升高为主，常为正常值上限的1.5倍。国外相关报道［5］称70% ～80%的AIH患者有抗核抗体(ANA)或抗平滑肌抗体(SMA)阳性(滴度≥1∶40)，但ANA对AIH的诊断是非特异性的，也可见于其他自身免疫性疾病。不伴有ANA和(或)SMA阳性，则多见于儿童及青年患者。3% ～4%的患者可有抗肝肾微粒体抗体(anti-LKM1)阳性，其他较常见的抗体还包括抗-可溶性肝抗原(SLA)、抗-肝胰抗体(LP)，核周染色中性粒细胞胞浆抗体(p-ANCA)、肝去唾液酸糖蛋白受体抗体(ASGPR)、抗肝细胞膜特异性脂蛋白抗体(LSP)、肝特异性胞浆抗体(LC1)等。有文献表明90%的AIH患者血清中存在高滴度的LSP和ASGPR，且其滴度与AIH患者肝组织损伤严重程度相一致，认为SLA和 ASGPR是真正引起肝细胞免疫损伤的靶抗原［6］。李新民等［7］回顾性研究发现:ANA和SMA可先后或同时在同一患者中出现，ANA和SMA阳性患者的临床和预后并无差异，可能与疾病的不同阶段有关。ANA和SMA在治疗后滴度可能下降或消失，而抗体滴度的高低不能区分疾病的严重程度，对治疗和预后也没有指导作用。

1.3 自身抗体及分型 既往Desmet等1994年报道将AIH分为3个亚型［8］，但也有学者将AIH分为4个亚型［9］。而 Krawitt［10］根据血清自身抗体谱，AIH 可分成2种亚型。Ⅰ型AIH最为常见，占全部AIH的60%～80%，其中女性占75%。ANA和SMA是Ⅰ型AIH典型的血清学标志。抗体滴度1∶80以上者被认为阳性，在儿童中，更低的抗体浓度也被认定为阳性，除此之外，抗肌动蛋白抗体是Ⅰ型AIH更为特征性的抗体，抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗体(SLA/LP)或核周型抗中性粒细胞胞浆抗体(pANCA)可呈阳性，并有助于Ⅰ型AIH的诊断，尤其是 ANCA对于诊断ANA、SMA、抗-LKM1均阴性的AIH或病毒性肝炎、PBC很有价值;Ⅱ型AIH主要发生于儿童，其中女性占95%，以LKM-1或 LC-1阳性为特征［11］。其中，在成人中抗LC-1阳性者多合并HCV感染，在儿童中则少见［12］。

1.4 病理学特点 AIH组织病理学检查的目的是用于鉴别诊断，并根据炎症及纤维化程度来指导治疗或进行疗效评估［13］。AIH的组织学表现为慢性肝炎，无特异性组织学表现，而具有诊断意义的组织学改变是:界面性肝炎(肝细胞碎屑样坏死)、淋巴-浆细胞为主的炎细胞在门管区及其周围浸润和肝细胞玫瑰样花结形成及穿入现象(淋巴细胞进入肝细胞)，且门静脉系统的损害常不累及胆道系统［14］。按照国际自身免疫性肝炎协作组的评分系统对组织病理学变化评分如下［15］:炎症3度，即显示典型界而性肝炎(碎片状坏死)。病程分期2期，即门管区周围呈星芒状纤维化:ISS评分为5分，即界面性肝炎3分，浆细胞浸润1分，肝细胞玫瑰样花结1分。急性起病与隐匿起病的AIH患者在组织学表现也有不同:急性暴发性肝衰竭患者通常会出现界面性及小叶性肝炎、小叶结构紊乱和广泛性肝细胞坏死，一般较少出现肝纤维化。肝纤维化在AIH病程中一直存在，但进展较为缓慢。偶尔也会出现小叶中央的肝细胞损伤和炎症。

国外相关研究中连续肝组织活检提示在疾病进展过程中组织学上表现为小叶中心性坏死逐渐转变为典型的界面性肝炎。病检示典型AIH同时合并胆管损伤却无典型胆汁淤积性肝病的临床及生化改变者，连续组织学检查未提示胆管持续或进行性损害。胆管损伤反映的是持续的炎症过程，而不是向胆汁淤积性肝病或变异综合征的转变过程。

1.5 AIH的诊断 国际自身免疫性肝炎小组(IAIHG)分别于 1993 年［16］及 1999 年［17］制定并更新了AIH诊断积分系统该上述积分系统对于诊断AIH有良好的敏感性和特异性，但由于太过复杂，难以在临床实践中推广应用。最近，该小组提出了一个AIH简化诊断标准(见表1)。传统和简化的AIH诊断积分系统均具有很高的敏感性和特异性，两者相比较，前者敏感性高，尤其对不典型AIH(特别是隐源性慢性肝炎和自身抗体阴性的慢性肝炎)的敏感性更高;而后者有更好的特异性和准确性，对同时伴有免疫学特征的非AIH患者的特异性更高，可减少误诊［18］。两套评分系统在评估疑诊病例上有互补性，对不典型AIH的诊断，建议联合使用复杂和简化标准进行诊断［19］。对于那些常规自身抗体阴性却仍疑诊为AIH的患者，建议检测至少包括抗可溶性肝抗原(SLA)和非典型核周型抗中性粒细胞胞浆抗体(pANCA)的其他血清学指标［20］。

表1 AIH的简化诊断积分系统Tab1 Simplified diagnostic scoring system of AIH

1.6 AIH的治疗 目前公认的AIH治疗方案是免疫抑制剂疗法。其治疗目标是改善该病的自然病程及提高患者生活质量;治疗的终点是肝功能正常及组织学的改善，而国外文献提示:只有40%的AIH患者能达到治疗终点［21］。AIH的治疗包括治疗初始阶段药物及剂量的选择，复发后治疗方案的选择，治疗无应答的处理及药物副作用影响治疗后的替代药物的选择和处理等。尽管美国肝病研究协会已制定了AIH的治疗指南，但该病的异质性要求成人和儿童患者进行个体化治疗。

目前治疗方面提倡疾病诊断早期用糖皮质激素治疗，直至临床、实验室检查和组织学方面的完全好转;停药后出现病情复发或免疫无完全应答时提倡长期糖皮质激素治疗;提倡治疗前接种抗HAV和HBV的疫苗，最初肝活检呈肝硬化者及Ⅱ型AIH应接受终身治疗。

1.6.1 标准治疗:治疗分为初始治疗阶段和维持治疗阶段。免疫抑制剂是治疗的首选药物，尤其对急性、暴发性发病治疗至关重要，还可改善重症AIH的预后。但不良反应较多，应掌握治疗指征(见表2)。目前推荐的常规糖皮质激素治疗方案［22］。皮质类固醇激素:初始单一治疗时剂量为40～60 mg/d，每周减量10 mg，4周后减至20 mg/d，后每2～4周减量2.5～5 mg至维持剂量5～15 mg/d，或联合硫唑嘌呤治疗的剂量为15～30 mg/d，每周减量5～10 mg/d直至15 mg/d，后每周减量2.5 mg/d至维持剂量5～10 mg/d。其中硫唑嘌呤的用法是:初始联合治疗时剂量是50～100 mg/d;维持单一治疗量是50～200 mg/d;联合治疗量是50～150 mg/d。常规治疗应持续至病情缓解、治疗失败、不完全应答(见图1)，可根据肝活检结果确定维持治疗停止时间。但需注意的是，糖皮质激素治疗12周无应答的成人患者及儿童AIH或AIH合并炎症性肠病(IBD)的成人患者均建议行胆管造影以排除 PSC［20］。

表2 AIH的治疗指征Tab2 Treatment indications of AIH

图1 AIH的治疗路线Fig 1 Treatment line of AIH

1.6.2 其他治疗:复发一般在停药后的2年内发生，50%～86%病情缓解的患者在停药后病情复发需要再次治疗。第一次复发提示需要长期硫唑嘌呤治疗，环孢霉素、他克莫司及吗替麦考酚酯是可用的替代药物，布地奈德和硫唑嘌呤连用是目前一线治疗的最佳选择。对于治疗无应答或出现药物不良反应时可试用熊去氧胆酸、甲氨蝶呤、环磷酰胺、布地奈德、普乐可复(FK506)或吗替麦考酚酯等［23］。其中，吗替麦考酚酯用于难治性AIH，而环孢霉素有时用于儿童初始单一疗法，也可用于成人难治性AIH的替代药物。对于肝硬化同时合并门脉高压的患者，若不存在肝细胞炎症反应或虽有轻度界面性肝炎但无明显症状，则不宜给予免疫抑制治疗［24］。早年日本的一项临床研究示熊去氧胆酸是Ⅰ型AIH治疗的有效药物，目前的观点是强的松与硫唑嘌呤联用，在ALT、AST、γ-球蛋白和IgG等水平指标达正常或接近正常，可撤去硫唑嘌呤，将强的松减为最低剂量［10］。

1.7 AIH的预后 49%未系统治疗的AIH患者在15年内可发展成肝硬化，期间还可出现肝衰竭和并发肝细胞癌。10年死亡率超过10%，未治疗的轻型AIH与接受治疗的AIH相比较，前者不及后者病情改善明显，且后者较前者10年生存率高(67%vs 98%，P=0.01)，但AIH最终发展为肝癌的发生率低于慢性病毒性肝炎。

2 原发性胆汁性肝硬化(PBC)

PBC是一种病因、发病机制尚不清楚的慢性肝内胆汁淤积性疾病。PBC的发病不受地区和人种限制，北欧发病率最高，我国尚无确切统计学资料［25］。本病好发于中老年女性，男女之比为1∶9，起病隐匿，病程长。典型症状是疲劳和瘙痒。典型实验室检查结果为血清碱性磷酸酶(ALP)、γ-谷氨酰转肽酶(γ-GT)升高、抗线粒体(AMA)抗体阳性。其临床表现、生化检查结果和肝组织病理上很难与AMA阳性的PBC相区别，既往称此病为“抗线粒体抗体阴性的原发性胆汁性肝硬化”，现多称为“自身免疫性胆管炎(autoimmune cholangitis，AIC)”。但目前 AIC尚未明确的诊断标准，现多倾向考虑为AIC为PBC的亚型之一。

2.1 临床表现 临床上将PBC的病程分为无症状期、症状期和终末期。病程进展缓慢，起病时可无症状或隐匿起病，早期症状多不明显或不典型，常见临床表现为乏力、皮肤瘙痒、纳差、黄疸、右上腹痛及肝脾肿大。从无症状到有症状平均需6～8年，而从出现症状到死亡平均8～10年。PBC临床上主要表现为伴或不伴黄疸的瘙痒、非特异性的症状如乏力、右上腹痛及肝硬化失代偿表现如腹水、静脉曲张出血等。体检可发现有皮肤色素沉着、搔痕、黄色瘤和黄疸、肝脾肿大等。同时还可并发一些自身免疫病，如干燥综合征、系统性红斑狼疮、多发性肌炎和硬皮病等。

2.2 实验室检查 PBC典型的肝功能检查表现为ALP、γ-GT、5-核苷酸酶显著升高达正常上限5倍以上，血清氨基转移酶常仅轻度增高。血清胆红素水平早期正常而晚期随疾病进展可上升。凝血酶原时间延长，高胆固醇血症常见，血清免疫球蛋白升高，尤其是IgM增加。

2.3 自身抗体及分型 PBC患者体内可发现许多自身抗体，包括抗线粒体抗体(AMA)、抗核抗体、抗血小板抗体、抗甲状腺抗体、抗着丝粒抗体、抗SSA抗体、抗SSB抗体、抗-α烯醇化酶等，其中高滴度AMA是诊断关键［26］，国外AMA阳性率可达95%，国内姜小华等［27］报道用 ELISA法测定 AMA阳性率可提高至95%～100%。AMA共分为9个亚型，其中AMA-M2为PBC特异性抗体，其诊断PBC的特异性和敏感性均超过95%。对PBC另一有重要意义的抗线粒体抗体亚型是AMA-M8，是PBC病情活动的特征性指标，其出现提示病情进展迅速、预后差。除AMA外，多项研究证实抗核抗体(ANA)也是诊断PBC的重要标记之一，尤其是在AMA阴性时，约50%的PBC患者ANA阳性［28］。国外临床病例分析［29］显示:对 PBC较特异的ANA包括抗Sp100、抗gp210、抗核纤层蛋白B受体，AMA阴性PBC患者中69%有1种或1种以上上述抗体阳性。

2.4 病理学特点 PBC特征性的组织病理学特点是小叶间/间隔内小胆管破坏性肉芽肿性炎伴淋巴细胞浸润，称为旺炽性胆管损害(florid duct lesion，FDL)［14］。

从PBC早期发展为肝硬化组织病理学上分为4期。1期(门管期):该期特征性病变是门管性肝炎，表现为门管区扩大，淋巴细胞浸润，并伴有中性粒细胞和嗜酸性粒细胞浸润。2期(门管周围期):该期特征性病变是门管周围性肝炎，表现为门管区炎症更明显，并波及门管区周围肝细胞，伴有门管区及门管区周围小胆管明显增生，胆汁性碎屑样坏死形成。往往伴有肉芽肿性坏死性胆管炎，门管区周围肝细胞胞质内铜结合蛋白沉积。3期(间隔期):该期特征性病变是门管区至门管区的纤维间隔形成。陈旧性桥样坏死。大多数病例胆管数量减少很明显，门管区周围肝细胞胆汁淤积呈羽毛状变性，可伴有Mallory小体形成和铜结合蛋白沉积。4期(硬化期):该期特征性病变为胆汁性肝硬化。表现为正常肝小叶结构破坏，假小叶形成，门管区胆管数量明显减少，甚至消失，伴肝实质内严重的胆汁淤积。

2.5 PBC的诊断 美国肝病学会2000年发表的PBC诊断指导建议［30］:(1)碱性磷酸酶(ALP)等反映胆汁淤积的生化指标升高;(2)B超或胆管造影检查示胆管正常;(3)血清线粒体抗体(AMA)或AMA-M2亚型阳性;(4)如果血清AMA/AMA-M2阴性，病理检查符合PBC的改变。国内临床病例资料总结报道［31-32］均证实筛查自身免疫性抗体和肝穿病理检查对该病的诊断，尤其是早期无症状PBC或AMA阴性PBC的诊断具有重要意义。

2.6 PBC的治疗 具有利胆、调节免疫及抑制肝细胞凋亡作用的熊去氧胆酸 (UDCA)是目前唯一被公认对PBC具有特定疗效的药物，且早期应用可有效改善生化指标［33］。其外，还提倡在疾病早期应用激素改善肝功能［34］;国外小规模临床试验发现UDCA联合布地奈德治疗优于单用UDCA，但不推荐用于已发生肝硬化的PBC患者;现多不主张肾上腺皮质激素、硫唑嘌呤、环孢霉素等免疫抑制剂单独应用治疗PBC，现已有国外应用抗病毒药物联合UDCA治疗该病报道，但缺乏长期临床疗效的观察和报道［35］。对于UDCA疗效不佳者才可考虑联合用药，而终末期患者唯一有效的治疗手段是肝移植。

2.7 PBC的预后 早期PBC患者接受治疗后预后可明显改善，对于已发生门脉高压或肝硬化的患者预后差。相关文献［36］提示:AMA不能预测患者预后，而核膜孔复合体抗体或抗Sp100、抗gp210阳性者更易导致疾病进展。

3 原发性硬化性胆管炎(PSC)

PSC是一种病因未明的胆汁淤积性慢性肝病，以肝内外胆管的非化脓性炎症和纤维化为特征的慢性进展性胆管炎，最终进展为胆汁性肝硬化及肝功能衰竭。好发于中青年男性，约70%的PSC患者同时患有溃疡性结肠炎，部分病例可并发胆管细胞癌。

3.1 临床表现 PSC起病隐匿，大多数病例早期无症状，病情进行性发展过程可出现非特异性临床表现，如疲乏、皮肤瘙痒、腹痛、发热、体质量减轻和间歇性黄疸;最终可致胆汁性肝硬化、门脉高压和肝功能衰竭。

3.2 实验室检查 血生化检查示梗阻酶(ALP、γ-GT)及胆红素水平明显升高，自身抗体检测中核周型抗中性粒细胞胞浆抗体(p-ANCA)阳性检出率为80%，AMA阳性率＜2%，抗核抗体(ANA)阳性率为50% ～60%，抗平滑肌抗体(SMA)阳性率约35%［37］。

3.3 病理学特点 PSC的特征性组织病理学变化是纤维性阻塞性胆管炎，典型改变是中等或大胆管周围“洋葱皮”样管周纤维化胆管上皮变性、萎缩，最终被疤痕组织取代，但也存在小胆管亚型，即小叶间胆管被疤痕组织取代。从PSC早期发展为肝硬化组织病理学上分为4期。1期:表现为门管区水肿伴胆管炎及胆管增生，与PBC 1期病变相似，无法鉴别。2期:门管区胆管周围纤维化及炎症伴/不伴胆管增生，呈轻度胆汁性碎屑样坏死。3期:胆汁性碎屑样坏死明显，伴纤维间隔形成，胆管数量减少。4期:肝硬化，小叶间胆管消失。

3.4 PSC的诊断 美国胃肠病学会(ACG)于2002年发布了PSC的处理指南［38］，指出其诊断主要依靠临床症状、生化检查、胆管影像学检查-内镜逆行胰胆管造影(ERCP)、磁共振胰胆管造影(MRCP)和组织病理学检查作出综合判断。其要点概括为:(1)ALP水平大于正常上限2倍持续6个月;(2)有炎症性肠病史，特别是溃疡性结肠炎史;(3)核周型抗中性粒细胞胞质抗体(pANCA)阳性，低滴度抗核抗体(ANA)、平滑肌抗体(SMA);(4)ERCP或MRCP示肝内外胆管多发性狭窄，呈“串珠样”或“枯树枝样”改变;(5)肝活检示胆道闭塞，胆管周围纤维化，胆管稀少，胆汁性肝硬化。

3.5 PSC的治疗 目前治疗PSC的首选药物是UDCA，多项临床研究报道［36］UDCA可改善患者症状和肝功能，但能否改变疾病自然史尚未被证实。而其他药物，如糖皮质激素、秋水仙碱、环孢素A、甲氨蝶呤、他克莫司等临床疗效尚不确定，仅作为辅助药物，而对于药物治疗效果不佳或终末期PSC患者，肝移植是唯一治疗方法［39］。

4 重叠综合征(OS)

OS有以下几种类型:(1)交叉:一个患者满足一种自身免疫性肝病的诊断，但存在有其他疾病的某些特征，如瘙痒、胆汁淤积样生化检查和PBC样的组织学特征，但ANA和SMA阳性而AMA阴性。(2)真正的OS:患者同时存在或在病程的不同阶段存在两种疾病的临床、血清学、组织学特征。在这种病例中，主要考虑患者以何种诊断为主。(3)变异综合征:具有AIH和另一种自身免疫性肝病的患者存在有与确定性AIH诊断不一致的发现(偏离综合征)。

常见类型有:AIH和PBC重叠、AIH和PSC重叠、PBC和PSC重叠、AIH和病毒性肝炎重叠、自身免疫性胆管炎(AMA阴性的PBC)。AIH-PBC重叠综合征存在于大约10%的AIH或PBC患者中。AIH-PSC重叠综合征存在于6%～8%的AIH或PSC患者中，患者多数是儿童、青少年和年轻人。PBC-PSC重叠综合征是否真正存在尚有争议。

AIH-PBC重叠综合征患者一般临床症状和单纯的PBC或AIH无特殊之处，主要有乏力、纳差、黄疸、皮肤瘙痒等非特异性症状。生化检查示γ-GT、ALP及ALT、AST水平升高，自身抗体检查具有较高的ANA、SMA和AMA/AMA-M2抗体阳性率。组织学上兼有PBC和AIH的组织病理学表现:(1)各种炎性细胞直接浸润胆管和肝细胞;(2)与肉芽肿性胆管炎相关的门管区和门管区周围淋巴-浆细胞浸润和(或)胆管消失;(3)界面性肝炎或与肝细胞肿胀或嗜酸坏死相关的弥散性炎性细胞浸润。现临床上将分别符合AIH和PBC各3项诊断标准中的2项作为经验标准应用［40］。AIH的3项诊断标准:(1)ALT＞5倍正常上限;(2)IgG＞2倍正常上限或SMA阳性;(3)肝活检示门管区周围淋巴细胞浸润，中、重度界面性肝炎。PBC的3项诊断标准:(1)ALP＞2倍正常上限或γ-GT＞5倍正常上限;(2)AMA阳性;(3)肝活检示广泛胆管炎症。

AIH-PSC重叠综合征主要见于青少年，临床表现为乏力、黄疸、腹痛以及反复的胆道感染。生化和免疫学的异常兼具 AIH和 PSC的特点，表现为转氨酶(ALT、AST)、梗阻酶(ALP、γ-GT)和 IgG 水平升高;组织学上可出现碎屑样坏死、淋巴细胞浸润、肝细胞玫瑰花结样改变、中-重度门管区周围或纤维间隔周围炎症;而胆管造影表现类似 PSC。Floreani等［41］提出AIH-PSC重叠综合征的诊断标准为:在确诊PSC的基础上:(1)IAIHG修订评分系统计分＞15分;(2)ANA或SMA抗体滴度≥1∶40;(3)肝组织学表现为界面性肝炎，淋巴细胞浸润，中、重度门管区周围或间隔周围炎症。

目前OS的治疗是在疾病早期，针对患者临床表现、生化和免疫学检查特点及病理学特征进行个体化治疗，肝炎表现为主的应用免疫抑制剂治疗，胆汁淤积表现为主的给予UDCA治疗。到肝衰竭或肝硬化晚期，肝移植是唯一的治疗方法。

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