右美托咪定对不停跳冠脉旁路移植术患者术后认知功能的影响

廖明锋， 杨 辉， 陈 欣， 赵以林， 杨 柳， 罗爱林， 迟晓慧

华中科技大学同济医学院附属同济医院麻醉学教研室，武汉 430030



右美托咪定对不停跳冠脉旁路移植术患者术后认知功能的影响

廖明锋， 杨 辉， 陈 欣， 赵以林， 杨 柳， 罗爱林， 迟晓慧△

华中科技大学同济医学院附属同济医院麻醉学教研室，武汉 430030

目的 通过比较不同剂量右美托咪定对不停跳冠脉旁路移植术(off-pump coronary artery bypass grafting，OPCAB)患者术后认知功能的影响，探讨右美托咪定在OPCAB中的合理运用。方法 选择96例择期行OPCAB的患者，随机分为对照组(C组)、低剂量右美托咪定组(L组)和高剂量右美托咪定组(H组)，术中分别接受不同剂量的右美托咪定持续输注。于术前1 d和术后7 d对患者进行简易智力量表(MMSE)评分，术前、术后24 h和48 h测定血浆S100β和Aβ1-42水平。结果 与术前相比，3组患者术后MMSE评分明显下降，但3组之间没有统计学差异(P>0.05)；H组患者术后48 h时S100β和Aβ1-42水平显著升高(均P<0.05)。结论 术中持续输注高剂量右美托咪定会增加OPCAB患者术后血浆S100β和Aβ1-42水平，在OPCAB术中使用右美托咪定的剂量需要谨慎。

右美托咪定； 术后认知功能障碍； 不停跳冠脉旁路移植术； S100β； Aβ1-42

术后认知功能障碍(post operative cognitive dysfunction，POCD)是麻醉和手术后常见的神经系统并发症之一，多见于老年患者。虽然多数情况下POCD是暂时的(可能持续数周到数月)，但有些老年患者可能会产生永久性的认知功能损害，导致患者正常生活能力下降、劳动力丧失和经济负担增加，这个问题已经引起不同专业临床工作者的关注。POCD国际多中心调查研究发现，60岁以上的患者行非心脏大手术后1周POCD的发生率为25.8%，术后3个月的发生率为10%[1]。而心脏手术后2个月POCD的发生率可高达50%[2]。右美托咪定是一种高度选择性的α2肾上腺能受体激动剂，能够产生镇静、镇痛、抗交感活性、降低应激反应和稳定血流动力学的作用，具有一定的心肌保护作用，在心脏手术中应用广泛，但是其对不停跳冠脉旁路移植术(off-pump coronary artery bypass grafting，OPCAB)患者认知功能的影响还知之甚少[3]。本研究将通过对OPCAB患者进行简易智力量表(MMSE)测试，并检测血浆S100β和Aβ1-42这2种脑损伤标志物，来评价不同剂量右美托咪定对OPCAB患者认知功能的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

经华中科技大学同济医学院伦理委员会批准，选择2011年9月至2013年12月在同济医院择期行OPCAB患者96例，所有患者均知情同意并签署实验知情同意书。排除标准：ASA评分Ⅲ级以上，既往心脏手术史，左室射血分数低于40%，严重的系统性疾病(包括肾功能和肝功能障碍)，拒绝签署同意书，术前MMSE评分低于24分，精神疾病，酗酒，1年之内曾经进行过神经心理测试。所有患者随机分为3组：高剂量右美托咪定组(H组)、低剂量右美托咪定组(L组)和对照组(C组)。3组患者术中分别接受不同剂量的右美托咪定持续输注，具体给药方案如下，高剂量组：负荷剂量1 μg/kg，持续输注剂量0.6 μg/(kg·h)；低剂量组：负荷剂量0.5 μg/kg，持续输注剂量0.3 μg/(kg·h)；对照组：生理盐水。

1.2 麻醉处理

所有患者术前30 min肌注吗啡5 mg，入室后，常规监测心电图、血压、脉搏和血氧饱和度，在局麻下建立外周、中心静脉通道和桡动脉有创血压监测。在麻醉诱导之前5 min，按照预先设置的方案缓慢给予右美托咪定负荷剂量或者安慰剂(5 min完成)，之后立即给予右美托咪定持续输注。给予舒芬太尼1 μg/kg、依托咪酯0.3 mg/kg、罗库溴铵0.9 mg/kg进行麻醉诱导，面罩正压通气3 min后行气管插管术，呼吸机控制呼吸，维持呼气末二氧化碳分压在35～45 mmHg。术中持续输注舒芬太尼0.3 μg/(kg·h)和维库溴铵0.04 mg/(kg·h)维持麻醉，根据Narcotrend指数调节吸入七氟醚浓度，使麻醉深度保持在稳定水平，Narcotrend指数波动于D2和E2之间。术中持续输注硝酸甘油0.3 μg/(kg·h)。

所有列入观察的患者均由同一个手术团队完成手术。由经验丰富的麻醉主治医生，根据心率、血压及心脏充盈情况决定液体输入量，维持平均动脉血压在70～100 mmHg，心率50～90 次/min，必要时辅以心血管活性药物。术中予以保温，使鼻温维持于36.5℃～37℃。手术结束时停止输注右美托咪定，将患者保留气管插管转运至心脏重症监护病房，不给予药物镇静治疗。患者完全清醒后拔除气管导管，生命体征平稳、心肺功能基本恢复正常时，转入普通病房继续观察治疗直至出院。

1.3 观察指标

收集患者一般资料，记录手术麻醉时间，术中液体输注量和失血量，呼气末七氟醚浓度，术中心血管活性药物使用量。于术前1 d和术后7 d对患者进行MMSE评分(该量表包括7个方面：时间定向力、地点定向力、即刻记忆、注意力及计算力、延迟记忆、语言、视空间，共30项，每项回答正确得1分，回答错误或答不知道得0分，量表总分为30分)。

1.4 标本采集与检测

分别于麻醉诱导前及术后24、48 h不同时点抽取患者外周静脉血。采用ELISA法检测血浆S100β和Aβ1-42浓度。

1.5 统计学分析

2 结果

2.1 3组患者术前一般资料的比较

共有96名接受OPCAB的患者参加本次临床实验，其中7例患者因为以下原因未纳入最终分析：3例患者术中转为体外循环下手术，1名患者因术后出血再次手术，3名患者术后接受了长时间的镇静及机械通气。3组患者性别构成比、年龄、身高、体重、NYHA分级、ASA分级、术前诊断及受教育程度比较差异无统计学意义(均P>0.05)(表1)。

2.2 3组患者手术资料的比较

3组患者手术时间、液体输注量、失血量和输血量比较差异无统计学意义(均P>0.05)；H组和L组患者术中平均呼气末七氟醚浓度明显低于C组，差异有统计学意义(均P<0.05)；H组术中去氧肾上腺素的用量明显高于C组和L组(均P<0.05)，其他心血管活性药物的用量3组间比较差异无统计学意义(均P>0.05)(表2)；3组患者的术中平均动脉压和脉搏血氧饱和度比较差异无统计学意义(数据未列出)。

2.3 3组患者MMSE的比较

3组患者术前的MMSE评分比较差异无统计学意义(P>0.05)；术后7 d MMSE评分与术前相比明显下降(P<0.01)，但3组之间比较差异无统计学意义(P>0.05)(表3)。

表1 3组患者术前一般临床资料的比较±s)

组别ASA分级ⅡⅢ术前诊断SAUAMI受教育程度(年)H组1515121538 0±2 1L组1614101467 8±2 4C组101991467 5±1 9

SA：稳定型心绞痛；UA：不稳定型心绞痛；MI：心肌梗死

表2 3组患者手术资料的比较±s)

组别输血量(mL)ET⁃Sevo(%)多巴胺(mg)去氧肾上腺素(mg)尼卡地平(mg)H组115 2±81 11 0±0 2∗75 3±11 51 9±0 32 0±1 4L组109 2±74 71 1±0 2∗73 2±18 11 1±0 7#1 9±1 3C组111 6±85 71 6±0 269 9±16 21 1±0 5#2 3±1 5

ET-Sevo：平均呼气末七氟醚浓度；与C组比较，*P<0.05；与H组比较，#P<0.05

2.4 3组患者血浆S100β和Aβ1-42的比较

3组患者术前血浆S100β和Aβ1-42水平无差别；H组术后48 h患者血浆S100β水平明显高于C组和L组，差异有统计学意义(P<0.01和P<0.05)；H组术后24 h和48 h患者Aβ1-42水平明显高于C组和L组，差异有统计学意义(均P<0.01)(表4、5)。

组别n术前1dMMSE术后7dMMSE H组3027 53±1 2523 32±1 24∗∗L组3027 73±1 0322 93±1 28∗∗C组2927 29±1 7923 27±1 62∗∗

与术前1 d相比，**P<0.01

表4 3组患者各时点血浆S100β的比较

与H组比较，*P<0.05**P<0.01

表5 3组患者各时点血浆Aβ1-42的比较

与H组比较，**P<0.01

3 讨论

对于心脏手术，各种影响因素如全身炎症反应、动脉粥样硬化、术中低血压、术中低氧血症以及术后的感染都被认为是发生术后认知功能障碍的主要危险因素，脑灌注不足被认为是导致心脏手术患者术后认知功能下降的最主要原因之一[4]。OPCAB可以提供搏动性血流，避免使用体外氧合器，减少凝血系统和炎症反应的激活，避免脑栓塞。但是，系统性回顾分析并没有发现OPCAB对患者认知功能的影响和传统体外循环下冠脉旁路移植术相比有明显优势[5]。

既往关于右美托咪定对认知功能影响的临床研究和动物实验的结论并不一致。研究发现，在ICU中持续使用右美托咪定可以降低昏迷和谵妄的发生率[6]。在鼠类动物模型中使用右美托咪定可以有效减轻异氟烷导致的认知功能损伤[7]。同时也有实验发现右美托咪定可以直接增加大鼠海马和皮质Tau蛋白磷酸化水平[8-9]，而过度的Tau蛋白磷酸化是阿尔茨海默病的主要发病机制之一。S100β和Aβ1-42是特异性脑损伤的标志物，也是阿尔茨海默病和老年患者认知功能损害的可靠的预测标志物。本研究中3组患者术后7 d MMSE评分都出现明显下降，虽然3组之间并没有差别，但H组患者术后24 h和48 h血浆S100β和Aβ1-42均明显升高，提示术中高剂量右美托咪定持续输注对患者术后认知产生了不利的影响。

虽然在多个动物模型中证实了右美托咪定具有脑保护作用，但是将这个结论运用于临床时还需谨慎，尤其是对于具有认知功能障碍高危因素的冠心病患者。本研究发现使用不同剂量的右美托咪定可能会对认知功能造成的不同的影响。右美托咪定的使用虽然减少了术中七氟醚的用量，但会对术中血流动力学产生影响，单次剂量的右美托咪定可能会通过降低心率和血压而减少脑血流量[3]。而高剂量的右美托咪定可以明显增加患者低血压和心动过缓的发生率[10]。在本研究中，H组需要更多的血管收缩药来维持相同的平均动脉压，高剂量的右美托咪定的持续输注增加了发生低血压的风险，而低血压所带来的脑灌注不足将增加OPCAB患者术后认知功能下降的风险。

总之，较高剂量的右美托咪定可以使OPCAB患者术后血浆S100β和Aβ1-42明显升高，在OPCAB术中使用右美托咪定的剂量需要谨慎，以避免加重认知功能的损伤。同时，还需要更大的样本量和长期的随访来进一步证实右美托咪定对OPCAB患者认知功能的影响。

[1] Moller J T，Cluitmans P，Rasmussen L S，et al.Long-term postoperative cognitive dysfunction in the elderly ISPOCD1 study.ISPOCD investigators.International Study of Post-Operative Cognitive Dysfunction[J].Lancet，1998，351(9106)：857-861.

[2] Selnes O A，Gottesman R F，Grega M A，et al.Cognitive and neurologic outcomes after coronary-artery bypass surgery[J].N Engl J Med，2012，366(3)：250-257.

[3] Kabukcu H K，Sahin N，Temel Y，et al.Hemodynamics in coronary artery bypass surgery：effects of intraoperative dexmedetomidine administration[J].Anaesthesist，2011，60(5)：427-431.

[4] Charlson M E，Peterson J C，Krieger K H，et al.Improvement of outcomes after coronary artery bypass II：a randomized trial comparing intraoperative high versus customized mean arterial pressure[J].J Card Surg，2007，22(6)：465-472.

[5] Marasco S F，Sharwood L N，Abramson M J.No improvement in neurocognitive outcomes after off-pump versus on-pump coronary revascularisation：a meta-analysis[J].Eur J Cardiothorac Surg，2008，33(6)：961-970.

[6] Riker R R，Shehabi Y，Bokesch P M，et al.Dexmedetomidine vs midazolam for sedation of critically ill patients：a randomized trial[J].JAMA，2009，301(5)：489-499.

[7] Sanders R D，Xu J，Shu Y，et al.Dexmedetomidine attenuates isoflurane-induced neurocognitive impairment in neonatal rats[J].Anesthesiology，2009，110(5)：1077-1085.

[8] Whittington R A，Virag L，Gratuze M，et al.Dexmedetomidine increases tau phosphorylation under normothermic conditionsinvivoandinvitro[J].Neurobiol Aging，2015，36(8)：2414-2428.

[9] Huang C，Ho Y S，Ng O T，et al.Dexmedetomidine directly increases tau phosphorylation[J].J Alzheimers Dis，2015，44(3)：839-850.

[10] Devabhakthuni S，Pajoumand M，Williams C，et al.Evaluation of dexmedetomidine：safety and clinical outcomes in critically ill trauma patients[J].J Trauma，2011，71(5)：1164-1171.

(2015-06-17 收稿)

Effects of Dexmedetomidine on Postoperative Cognitive Function in Patients Undergoing Off-pump Coronary Artery Bypass Grafting

Liao Mingfeng，Yang Hui，Chen Xinetal

DepartmentofAnesthesiology，TongjiHospital，TongjiMedicalCollege，HuazhongUniversityofScienceandTechnology，Wuhan430030，China

Objective To investigate the appropriate use of dexmedetomidine in patients undergoing off-pump coronary artery bypass grafting(OPCAB)by comparing the effects of different concentrations of dexmedetomidine on patient’s post-operative cognitive dysfunction(POCD).Methods Ninety-six patients who underwent elective OPCAB were randomized into three groups：control group(group C)，low-dose dexmedetomidine group(group L)and high-dose dexmedetomidine group(group H).In group L and group H，continual intravenous infusion of dexmedetomidine at different concentrations was given to patients during operation.Cognitive impairments were evaluated by using Mini-Mental State Examination(MMSE)scale 1 d before and 7 d after surgery.The blood samples were drawn to determine the serum S100β and Aβ1-42 levels before and 24 and 48 h after OPCAB.Results MMSE scores were declined significantly in all three groups 7 d after surgery when compared with those before surgery and there was no significant difference among these groups(P>0.05).The levels of S100β and Aβ1-42 were profoundly increased 48 h after surgery in group H(P<0.05).Conclusion Continual intravenous infusion of dexmedetomidine at high dose can increase the serum levels of S100β and Aβ1-42，which suggests that anesthetists need to be cautious about using higher dose of dexmedotomidine during OPCAB.

dexmedetomidine； post operative cognitive dysfunction(POCD)； off-pump coronary artery bypass grafting(OPCAB)； S100β； Aβ1-42

R614

10.3870/j.issn.1672-0741.2015.05.005

廖明锋，男，1983年生，主治医师，博士研究生，E-mail：liao_mf@163.com

△通讯作者，Corresponding author，E-mail：xh_chi@163.com