阿托伐他汀对糖尿病肾病合并高胆固醇患者血同型半胱氨酸、纤维蛋白原水平的影响

陈贤，李珍宇，孙秀雯,古伟奇

(东莞市清溪医院，1、检验科；2、内一科，广东 东莞523660)

随着对糖尿病认识的深入，治疗方法的不断改进，糖尿病患者死于糖尿病急性并发症者已大为减少，患者生命得到明显延长。然而，糖尿病各种慢性并发症发病率却明显升高。糖尿病肾病作为糖尿病的重要并发症，同时也是主要致死原因之一，日益引起临床重视，对糖尿病肾病的治疗迫在眉睫。阿托伐他汀是一种常用的降脂药物，已越来越多地被用于糖尿病患者调脂治疗。本研究旨在探讨阿托伐他汀对糖尿病肾病合并高胆固醇患者血Hcy、Fg水平的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 2013年3月至2014年10月期间在本院就诊的150例糖尿病肾病合并高胆固醇患者，排除合并严重心脑血管疾病患者，合并肝、肾功能不全患者，合并糖尿病急性并发症患者，合并感染、创伤、手术等其他应激情况患者，近期应用肾毒性药物史患者，近3月服用过任何他汀类药物患者，妊娠或哺乳期妇女等。将上述患者随机分为两组：A组75例，男40例，女35例；年龄(50.5±10.0)岁，体重(65.2±9.8)Kg；1 型糖尿病 5 例，2 型糖尿病70例；糖尿病肾病分期Ⅲ期45例、Ⅳ期30例。B组75例，男42例，女33例；年龄(50.0±10.5)岁；体重(66.2±10.3)Kg；1型糖尿病 7例，2型糖尿病68例；糖尿病肾病分期Ⅲ期47例、Ⅳ期28例。两组患者性别、年龄、体重、糖尿病分型、糖尿病肾病分期相比差异无统计学意义(P＞0.05)。

1.2 治疗方法 A组患者给予糖尿病基础治疗包括糖尿病教育、优质低蛋白糖尿病饮食(每日蛋白质摄入量限制在0.8g/kg)、适量运动、口服降糖药或皮下注射胰岛素。B组在糖尿病基础治疗上增加口服阿托伐他汀10mg/d，连续服用12周。

1.3 观察指标 (1)Hcy、FPG、TC、TG、HDL-C、LDLC：在治疗前第1d、治疗12周后第2d，空腹抽取静脉血3m1，静置30min，3000r/min离心5min分离血清，取血清进行检测。(2)Fg：检测时间与前述一致。空腹抽取静脉血1.8ml，枸橼酸抗凝，3000r/min离心10min分离血浆，取血浆进行检测。(3)HbA1C：检测时间与前述一致。空腹抽取静脉血2.0ml，EDTA 抗凝，3000r/min离心 10min，取 10μl血细胞于500μl溶血素中混匀，待完全溶血后，进行检测。(4)U-CR：留取随机尿进行检测，UACR=U-MA/U-CR。

1.4 仪器与试剂 东芝TBA-120FR全自动生化分析仪、STAGO全自动血凝仪、Quick Read 101免疫分析仪等，Hcy(循环酶法)试剂由宁波美康生物公司生产，FPG(葡萄糖氧化酶法)、TC(酶法)、TG(酶法)、HDL-C(选择性抑制法)、LDL-C(消除法)、CR(肌氨酸氧化酶法)试剂由北京利德曼生化股份公司生产，HbA1C(酶法)试剂由深圳迈瑞公司生产，Fg(磁珠法)试剂为STAGO原装试剂，U-MA(散射速率法)试剂为Quick Read 101免疫分析仪原装试剂。

1.5 统计学分析 采用SPSS 19.0统计学软件，计量资料以均数±标准差(x±s)表示，组间比较采用成组设计t检验，组内治疗前后比较采用配对设计t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

治疗前， 两组患者 Hcy、Fg、FPG、HbA1C、TC、TG、HDL-C、LDL-C、U-MA、UACR 相比差异无统计学意义(P＞0.05)。与治疗前相比，B组患者FPG、HbA1C、Hcy、Fg、TC、TG、LDL-C、U-MA、UACR 在治疗后显著下降，HDL-C则显著上升(P＜0.05)。与治疗前相比，A 组患者 FPG、HbA1C、U-MA、UACR 在治疗后均显著下降(P＜0.05)，其余6个指标治疗前后相比差异无统计学意义(P＞0.05)。B组患者治疗前后上述10个指标的变化幅度均高于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。 见表1。

表1 两组患者各指标治疗前后的比较(s)

表1 两组患者各指标治疗前后的比较(s)

注：与治疗前相比，aP<0.05；与A组治疗后相比,bP<0.05；与A组治疗后-治疗前相比,cP<0.05。

项目 治疗前 治疗后 治疗后-治疗前 治疗前 治疗后 治疗后-治疗前A组(n=75) B组(n=75)FPG(mmol/L)HbA1C(%)Hcy(μmol/L)Fg(g/L)TC(mmol/L)TG(mmol/L)HDL-C(mmol/L)LDL-C(mmol/L)U-MA(mg/L)UACR(mg/mmolCr)7.8±3.1 7.9±3.2 14.9±5.8 4.75±0.98 5.63±1.47 1.70±0.98 1.40±0.34 3.39±1.12 50.0±19 7.8±5.6 6.2±1.6a 6.1±1.5a 13.6±5.7 4.65±0.95 5.55±1.50 1.68±0.95 1.38±0.35 3.31±1.20 39.0±17.0a 6.0±4.5a-1.6±0.6-1.8±0.8-1.3±1.0-0.10±0.05-0.08±0.03-0.02±0.04-0.02±0.04-0.08±0.04-11.0±5.0-1.8±0.9 7.9±3.2 7.8±3.3 15.1±4.9 4.85±0.96 5.58±1.42 1.60±1.01 1.41±0.36 3.30±1.18 50.0±19.0 7.9±5.6 5.4±1.5ab 5.5±1.6ab 10.8±4.5ab 3.50±0.85ab 4.65±1.20ab 1.12±0.75ab 1.75±0.40ab 2.79±0.98ab 34.0±12.0ab 4.6±3.8ab-2.5±0.8c-2.3±1.4c-4.3±1.5c-1.35±0.60c-0.97±0.60c-0.48±0.30c 0.34±0.20c-0.51±0.20c-16.0±7.0c-3.3±1.4c

3 讨论

糖尿病肾病是糖尿病微血管病变之一。Ozmen等[1]研究结果表明，Hcy水平与糖尿病微血管病的发生具有相关性。还有研究表明，Hcy与糖尿病和肾功能不全相关联[2],血中高浓度Hcy是糖尿病肾病独立危险因素[3]，与糖尿病肾病的发生、发展密切相关[4，5]。这是因为正常人每天产生的Hcy，其中大部分在细胞内分解代谢，只有小部分释放到血液中。Hcy是一种血管损伤性氨基酸，参与血管病变的发生，其升高可直接造成血管内皮细胞损伤和血管功能异常。而Hcy的代谢及其代谢产生的相关复合物的清除主要依赖于肾脏。高浓度Hcy造成对肾血管损伤，导致肾小球血管硬化，甚至失去原有的生理功能，引起血尿，加重肾病症状。

Fg的核心片段与凝固作用密切相关[6]，血浆D-二聚体和纤维蛋白原是反映体内高凝血状态及继发纤溶活性增高的敏感指标，是血栓形成的前体物质[7，8]。因此纤维蛋白原增高提示患者体内普遍存在高凝状态，高纤维蛋白原血症可促使肾内血栓形成，肾小动脉和细动脉硬化，导致肾病加重、恶化。而且，高同型半胱氨酸血症可促进凝血纤溶系统的紊乱[9]，加速血栓的形成，加重病变程度。同时纤维蛋白原作为一种急性时相反应蛋白，其升高也预示着血管壁有炎症，通过对纤维蛋白原的检测，能及时防治糖尿病微血管病变和控制疾病的发生和发展[10]。

糖化血红蛋白和尿微量白蛋白不仅用于早期糖尿病肾病患者的诊断，也应用于治疗效果监测[11]。国际糖尿病联盟推出了新版的亚太糖尿病防治指南，明确规定糖化血红蛋白是国际公认的糖尿病监控“金标准”。

血脂异常程度与糖尿病肾病的发展呈正相关，即血脂水平越高，尿蛋白排出越高，脂质沉淀，导致肾动脉粥样硬化形成，小动脉弹性纤维化，从而形成肾小球内高压，加速肾小球硬化。已有研究表明阿托伐他汀的降脂调脂效果显著[12]。这是因为阿托伐他汀可有效增强一氧化氮的生物活性，减少氧自由基、内皮素的生成及平滑肌细胞的增殖和移行，同时改善血小板活性，抑制血栓形成[13]。减慢肾小动脉和细动脉硬化，改善血管微循环，改善肾功能。因此，临床上控制糖尿病肾病患者的血脂水平对控制糖尿病肾病的发生和发展具有一定的意义[14]。

本研究发现，糖尿病基础治疗，患者FPG、HbA1C、U-MA、UACR 可见明显变化，Hcy、Fg 未见明显变化；增加阿托伐他汀的治疗后，Hcy、Fg、UMA、UACR四指标均出现明显变化，相较基础治疗，FPG、HbA1C、Hcy、Fg、TC、TG、HDL-C、LDL-C、U-MA、UACR各指标变化幅度大，效果显著。与相关研究一致，降糖联合他汀类治疗2型糖尿病的降糖疗效明显优于单纯应用降糖药物的降糖疗效[15]。由于1型糖尿病病例数较少，本研究未对两种类型糖尿病分别进行统计分析。

综上所述，糖尿病肾病合并高胆固醇的治疗中使用阿托伐他汀，不仅对肾脏病患者具有治疗安全性[16]，而且可以降低血同型半胱氨酸、纤维蛋白原水平，降脂调脂效果显著，改善血管微循环，有效保护患者心、肾功能，延缓糖尿病肾病进展，降低糖尿病的死亡率，为提高糖尿病患者的生存质量发挥极其重要的作用。

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