噻托溴铵对老年慢性阻塞性肺病合并Ⅱ型呼吸衰竭的临床干预

朱 珊， 赵 苏， 陶兆武， 胡 轶

噻托溴铵对老年慢性阻塞性肺病合并Ⅱ型呼吸衰竭的临床干预

朱 珊， 赵 苏△， 陶兆武， 胡 轶

武汉市中心医院呼吸内科，武汉 430014

目的 研究噻托溴铵在老年慢性阻塞性肺病（COPD）合并Ⅱ型呼吸衰竭治疗中的临床疗效。方法 90例COPD合并Ⅱ型呼吸衰竭且需要行无创呼吸机辅助呼吸的老年患者随机分为3组，A组为对照组，B组加用噻托溴铵，C组加用呼吸兴奋剂，观察治疗前后的动脉血气分析，心率（HR），呼吸频率（RR）等指标。结果 加用噻托溴铵后PaCO2、PaO2、pH、SaO2值及RR、HR均有明显改善，无创呼吸机通气时间减少。结论 噻托溴铵对COPD合并Ⅱ型呼吸衰竭有明显疗效。

噻托溴铵； 慢性阻塞性肺病； Ⅱ型呼吸衰竭； 临床疗效

老年慢性阻塞性肺病（COPD）患者常因肺泡通气不足和换气功能损害导致血氧分压下降，二氧化碳潴留，即Ⅱ型呼吸衰竭。近年来随着无创呼吸机的普及，Ⅱ型呼吸衰竭疗效较前有明显提高。但老年患者在无创呼吸机使用过程中易出现耐受性差，人机对抗等情况，研究如何配合药物来预防和治疗COPD合并Ⅱ型呼吸衰竭，减少无创呼吸机使用时间，减轻患者痛苦，提高呼吸衰竭的治愈率，成为重要课题。噻托溴铵为长效抗胆碱能药物，对支气管具有持久而强大的扩张作用，并且在动物模型中可以改善气道慢性炎症，同时具有气道重塑作用［1－4］，可改善呼吸功能。本实验通过噻托溴铵联合无创呼吸机治疗来观察其对老年患者慢性阻塞性肺病合并Ⅱ型呼吸衰竭的疗效。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取2012年1月～2013年1月在我院呼吸内科重症监护病房入住的COPD急性发作合并Ⅱ型呼吸衰竭，需使用无创呼吸机辅助呼吸的老年患者为研究对象，共90例，其中男性65例，女性25例，年龄在63～80岁之间，COPD病程5～41年。患者均神志清楚，肝肾功能正常，可正常进食。所有入选患者均符合中华医学会呼吸病学会发布的《慢性阻塞性肺疾病治疗指南（2007年修订版）》［5］诊断标准；血气分析检查提示PaCO2＞50mmHg。无创呼吸机使用按照中华医学会重症医学分会2007年发布的《慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者的机械通气指南》［6］执行。需除外以下情况:①意识障碍等原因无法配合吸入治疗；②生命体征不稳定；③严重心律失常，大面积肺部感染；④因病情加重而使用有创呼吸机。

1.2 方法

1.2.1 分组 90例患者采用随机法分为3组，每组30人，均采用正规抗感染、解痉、平喘、糖皮质激素抗炎等对症治疗，加用BiPAP Synchiony无创呼吸机以S／T模式辅助呼吸，根据血气分析调节呼吸机参数，每日通气时间6～16h。A组为对照组，B组在A组基础治疗上加用噻托溴铵粉吸入剂治疗（每日1次，用量10μg），C组在A组基础治疗上加用呼吸兴奋剂治疗，即停用无创呼吸机时加用呼吸兴奋剂（尼可刹米针，0.375g×3支泵入）。

1.2.2 观察指标 于治疗前及结束后抽取动脉血行血气分析检查，记录患者pH、PaCO2、PaO2、SaO2值，记录HR、RR及无创呼吸机通气时间，观察终点为撤离呼吸机后3d（抽血气分析，测定HR、RR均为未使用无创呼吸机时，2L／min吸氧下，以及撤机后第3天清晨，2L／min吸氧下）。撤机标准为:①生命体征稳定；②神志清楚，自主呼吸平稳；③最大吸气压＞20cmH2O；④VC＞10－15mL／kg；⑤PaO2＞300mmHg（FiO2＝1.0时），PaO2＞60mmHg（FiO2＜0.4时）；⑥PEEP≤5cmH2O。

1.2.3 剔除标准 患者因病情恶化行气管插管（有创机械通气）或死亡，则予以剔除。

1.3 统计学方法采用SPSS 13.0统计软件，计量资料组间均数比较用t检验，计数资料组间比较用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组一般情况

A组气管插管3人，死亡2人，予以剔除，剩余25人。B组气管插管2人，死亡1人，予以剔除，剩余27人。C组气管插管3人，死亡1人，予以剔除，剩余26人。3组间差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.2 血气分析比较

A、B、C 3组治疗前血气分析各项数据无明显差异，治疗后PaCO2、PaO2、pH、SaO2与治疗前相比，均有明显改善（均P＜0.05）。B、C两组与A组相比，改善PaCO2、PaO2、SaO2更显著（均P＜0.05），对pH的影响差异无统计学意义（P＞0.05）。其中，B、C两组间在改善PaO2、pH、SaO2方面差异无统计学意义（P＞0.05）；B组改善PaCO2尤为明显，与A组、C组相比差异具有统计学意义（均P＜0.05）。见表1。

表1 3组治疗前后血气分析比较Table 1 Comparison of blood gas analysis before and after treatment in 3groups

表1 3组治疗前后血气分析比较Table 1 Comparison of blood gas analysis before and after treatment in 3groups

与治疗前比较，＊P＜0.05；与A组比较，△P＜0.05；与C组比较，▲P＜0.05

组别PaCO2（mmHg）PaO2（mmHg）pH SaO2（%）A组（n＝25）治疗前81.2±17.4 41.2±7.2 7.21±0.15 71.5±5.4治疗后60.7±9.9＊73.2±10.2＊7.35±0.31＊94.2±6.8＊B组（n＝27）治疗前79.5±19.1 39.5±5.4 7.18±0.42 70.1±6.1治疗后49.1±9.7＊△▲82.3±8.3＊△7.38±0.19＊96.8±6.5＊△C组（n＝26）治疗前80.3±14.8 38.4±8.8 7.20±0.55 70.3±5.5治疗后53.6±7.8＊△80.5±11.9＊△7.37±0.20＊95.9±5.2＊△

2.3 HR、RR和无创呼吸机通气时间的比较

A、B、C 3组治疗前后对比，患者HR和RR均有改善，差异具有统计学意义（均P＜0.05），B、C两组与A组（对照组）相比，对HR和RR的改善更明显，差异有统计学意义（均P＜0.05），B组患者比C组患者改善更明显（P＜0.05）。B、C两组无创呼吸机通气时间与A组相比均有明显改善，差异有统计学意义（均P＜0.05），B、C两组间差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 3组患者HR、RR和无创呼吸机通气时间比较Table 2 Comparison of HR，RR and time on non－invasive ventilator in 3groups

表2 3组患者HR、RR和无创呼吸机通气时间比较Table 2 Comparison of HR，RR and time on non－invasive ventilator in 3groups

与治疗前比较，＊P＜0.05；与A组比较，△P＜0.05；与C组比较，▲P＜0.05

组别n无创呼吸机通气时间（d）HR（次／min）RR（次／min）治疗前治疗后A 25 13.2±1.7 116.3±16.2 105.4±13.5＊27.6±6.5 22.1±3.2治疗前治疗后＊B 27 9.3±2.1△115.2±17.2 93.2±16.8＊△▲27.3±5.8 17.3±3.8＊△▲C 26 10.1±1.4△116.5±16.8 100.2±11.2＊△27.1±6.2 19.8±3.3＊△

3 讨论

COPD急性发作时，患者喘息、呼吸困难、耗氧量增加，直接导致大脑缺氧，缺氧可使脑细胞发生功能障碍，脑水肿等，最终可导致脑细胞死亡。缺氧和二氧化碳潴留均可使脑血管通透性增加，可引发脑间质水肿和脑细胞水肿，导致颅内高压，造成精神、神经系统症状。尤其老年COPD患者合并急性Ⅱ型呼吸衰竭时，二氧化碳急性潴留，pH值下降明显者，精神症状更明显［7］。

BiPAP无创呼吸机是治疗COPD合并Ⅱ型呼吸衰竭的重要手段，可降低呼吸功，增加通气量，改善患者缺氧及二氧化碳潴留情况［8－9］。尼可刹米为中枢兴奋剂，选择性兴奋延髓呼吸中枢，提高呼吸中枢对二氧化碳的敏感性，通过加快呼吸频率，增加通气量，提高血氧含量，加速二氧化碳的排出。但长时间使用后可导致呼吸肌的疲劳，反而加重二氧化碳潴留，且耐药发生率高，过量会有副作用，并可引起惊厥，故不提倡长期使用。

本研究结果表明噻托溴铵联合无创呼吸机治疗可明显提高PaO2，降低PaCO2，对HR和RR也有明显改善，减少无创呼吸机通气时间，减轻患者痛苦。无创呼吸机加用噻托溴铵吸入治疗后PaCO2下降明显多于单用无创呼吸机治疗以及无创呼吸机联合呼吸兴奋剂治疗，提示噻托溴铵对于降低血内PaCO2有明显作用。可能与噻托溴铵对支气管的强效扩张作用有关，其对支气管的扩张作用可防止细支气管的陷闭，提高肺泡通气功能，从而排除肺泡内二氧化碳，降低PaCO2。Ⅱ型呼吸衰竭时，由于缺氧和二氧化碳潴留，HR和RR反射性增快。HR及RR的改善，亦提示无创呼吸机加用噻托溴铵后，对于Ⅱ型呼吸衰竭的纠正效果更好。

除舒张支气管作用外，噻托溴铵的抗炎及重塑气道作用可能也对COPD合并Ⅱ型呼吸衰竭的治疗起到重要作用。气道慢性炎症是COPD的特征性改变，是由多种因子共同参与，相互作用的结果。国内外有学者报道过噻托溴铵可抑制气道平滑肌重塑［10］，且具有抗炎作用［11］。噻托溴铵可能通过与乙酰胆碱竞争性结合M3受体，参与阻断气道炎症的发展。但目前尚存在争议。2008年Profita等［12］研究表明，在16HBE细胞乙酰胆碱介导的IL－8释放能增加中性粒细胞的趋化作用，而噻托溴铵可以阻断这种作用。Vacca等［13］也研究证实噻托溴铵可通过抑制毒蕈类胆碱能受体，降低人巨噬细胞中TNF－α和活性氧（ROS）的释放，减少细胞炎症反应。但也有学者持反对意见，认为噻托溴铵缺乏抗炎作用。同时，乙酰胆碱能诱导成纤维细胞与肌原纤维细胞增生，促进气道重塑［14－15］，噻托溴铵可能亦通过该机制重塑气道。噻托溴铵的抗炎及重塑气道作用，可能改善小气道通气，提高肺泡通气量及换气功能，从而达到改善缺氧、降低二氧化碳的作用。

综上，无创呼吸机联合噻托溴铵吸入治疗是临床上使用较安全的治疗老年COPD合并Ⅱ型呼吸衰竭的方法，能提高患者肺通气换气功能，促进二氧化碳排出，提高治愈率。同时可减少患者使用无创呼吸机时间，减少患者经济负担。其操作性强，不良反应少，值得推广。值得注意的是，当患者病情加重需要使用有创机械通气时，须及时更改为有创通气，以免贻误治疗。

［1］ Bos I S，Gosens R，Zuidhof A B，et al.Inhibition of allergeninduced airway remodelling by tiotropium and budesonide: comparison［J］.Eur Respir J，2007，30（2）:653－661.

［2］ 李丽芳，李建强.噻托溴铵在慢性阻塞性肺疾病大鼠模型气道炎症和重塑中的保护作用［J］.山西医药杂志，2008，37（2）: 103－104.

［3］ 何牡丹，荣令，周新.噻托溴铵在COPD大鼠气道炎症中的作用［J］.中国呼吸与危重监护杂志，2009，8（3）:212－215.

［4］ Ohta S，Oda N，Yokoe T，et al.Effect of tiotropium bromide on airway inflammation and remodelling in a mousemodel of asthma［J］.Clin Exp Allergy，2010，40（1）:1266－1275.

［5］ 中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组.慢性阻塞性肺疾病诊疗指南（2007年修订版）［J］.中华结核和呼吸杂志，2007，30（1）:8－17.

［6］ 中华医学会重症医学分会.慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者的机械通气指南（2007）［J］.中国危重病急救医学，2007，19（9）:513－518.

［7］ 叶任高，陆再英.内科学［M］.北京:人民卫生出版社，2007:137.

［8］ 李亚清，严建平，王宏，等.经口鼻型双水平气道正压通气治疗慢性阻塞性肺病并Ⅱ型呼吸衰竭的疗效［J］.实用医学杂志，2007，23（12）:1815－1817.

［9］ Bruge P，Jabre P，Dru M，et al.An observational study of noninvasive positive pressure ventilation in an out－of－hospital setting［J］.Am J Emerg Med，2008，26（2）:165－169.

［10］ 刘磊，张薇，朱莉莉，等.噻托溴铵及氨茶碱对稳定期慢性阻塞性肺病患者气道重塑的影响［J］.中国医院药学杂志，2011，31（12）:1004－1006.

［11］ Maltais F，Hamilton A，Marciniuk D，et al.Improvements in symptomlimited exercise performance over 8hwith once－daily tiotropium in patients with COPD［J］.Chest，2005，128（3）: 1168－1178.

［12］ Profita M，Bonanno A，Siena L，et al.Acetylcholine mediates the release of IL－8in human bronchial epithelial cells by a NF－κB／ERK－dependent mechanism［J］.Eur J Pharmacol，2008，582（13）:145－153.

［13］ Vacca G，Winfried J，Gillissen A，et al.Inhibition of granulocyte migration by tiotropium bromide［J］.Respir Res，2011，12（1）:24.

［14］ Haag S，Matthiesen S，Juergens U R，et al.Muscarinic receptors mediate stimulation of collagen synthesis in human lung fibroblasts［J］.Eur Respir J，2008，32（3）:555－562.

［15］ Gosen R，Sophie I，Bos T，et al，Protective effects of tiotropium bromide in the progression of airway smooth muscle remodeling［J］.Am J Respir Crit Care Med，2005，171（1）:1096－1102.

（2014－10－31 收稿）

Clinical Intervention of Elderly Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease Combined with TypeⅡRespiratory Failure with Tiotropium Bromide

Zhu Shan，Zhao Su△，Tao Zhaowu et al
Department of Respiratory Diseases，Wuhan Central Hospital，Wuhan 430014，China

ObjectiveTo examine the clinical efficacy of tiotropium bromide in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease（COPD）combined with typeⅡrespiratory failure in elderly patients.Methods A total of 90elderly patients with COPD combined with typeⅡrespiratory failure who required non－invasive ventilator support were randomly divided into three groups:control group，tiotropium group，respiratory stimulant group.Arterial blood gas analysis，heart rate（HR），respiratory rate（RR）and other indicators were observed before and after treatment.Results PaCO2，PaO2，pH，SaO2，RR and HR were significantly improved and the time on non－invasive ventilator decreased in tiotropium group.Conclusion Tiotropium bromide is effective in the treatment of COPD combined with typeⅡrespiratory failure in elderly patients.

tiotropium bromide； chronic obstructive pulmonary disease； typeⅡrespiratory failure； clinical effect

R563.8

10.3870／j.issn.1672－0741.2015.02.021

朱 珊，女，1981年生，主治医师，医学硕士，E－mail:zhuzhumao＠126.com

△通讯作者，Corresponding author，E－mail:drzhaosu＠sina.com