瑞舒伐他汀通过NO／eNOS信号通路改善慢性心力衰竭大鼠的心功能＊

徐清斌， 熊爱琴， 徐烨华， 王 洋， 马 萍△

瑞舒伐他汀通过NO／eNOS信号通路改善慢性心力衰竭大鼠的心功能＊

徐清斌1， 熊爱琴2， 徐烨华2， 王 洋3， 马 萍1△

1宁夏医科大学心脑血管医院心内科，银川 750004
2宁夏医科大学临床学院，银川 750004
3宁夏医科大学药学院，银川 750004

目的 探讨瑞舒伐他汀（ROS）通过一氧化氮（NO）／内皮型一氧化氮合酶（eNOS）信号通路对慢性心力衰竭大鼠心功能的保护作用及其机制。方法 Sprague－Dawley（SD）大鼠，皮下注射异丙肾上腺素［ISO，5mg／（kg·d）］连续给药7d诱发大鼠慢性心力衰竭，瑞舒伐他汀组［ROS，5mg／（kg·d）］于第1天皮下注射ISO开始同时予以灌胃给药至第7天，停止ISO皮下注射，第8天继续给予ROS灌胃至第14天。检测血流动力学参数和心肌NO含量并观察心肌组织病理变化，采用Western blot法检测心肌eNOS的蛋白表达。结果 ①瑞舒伐他汀显著改善ISO诱导的慢性心力衰竭大鼠心脏血流动力学参数，与ISO组比较，瑞舒伐他汀组显著升高左心室收缩压（LVSP）和左心室最大上升速率（＋LV dP／dtmax）（P＜0.01），显著降低左心室最大下降速率（－LV dP／dtmin）（P＜0.01）。②瑞舒伐他汀可改善ISO诱导的慢性心力衰竭大鼠心肌组织病理损害，与ISO组比较，瑞舒伐他汀的治疗可缩小心肌纤维化面积，减轻炎性细胞浸润及心肌细胞水肿，减轻毛细血管扩张。③在慢性心力衰竭大鼠心肌组织中，瑞舒伐他汀显著升高ISO诱导减低的NO含量（P＜0.01）。④瑞舒伐他汀组与ISO组比较，增加ISO诱导降低的心肌组织eNOS蛋白的表达（P＜0.01）。结论 瑞舒伐他汀可改善ISO诱导慢性心力衰竭大鼠的心功能，其机制可能与NO／eNOS信号转导通路有关。

瑞舒伐他汀； 异丙肾上腺素； 一氧化氮； 内皮型一氧化氮合酶

慢性心力衰竭（CHF）是各种心血管疾病的最严重阶段，心室重构是在各种因素（心肌缺血、梗死、血流动力负荷、炎症等）直接或间接作用下所造成的心肌结构和功能的变化，包括心肌细胞肥大和心肌间质纤维化，二者是维持上述因素致心功能下降的代偿性反应机制，直至失代偿而发生心力衰竭［1］。心肌细胞肥大失代偿会导致心肌收缩和舒张功能下降，主要表现为收缩功能的降低，心脏间质纤维化主要由于心脏成纤维细胞大量增殖，主要表现为舒张功能降低［2］。NO是以L－精氨酸为底物在NOS的催化下形成的。基础释放量的NO具有扩张血管，抑制平滑肌细胞增生，阻止血小板聚集和白细胞粘附以及清除氧自由基等重要生理功能［3］，被认为是重要的血管内皮细胞生存和心肌保护因子。心力衰竭时内皮型一氧化氮合酶（eNOS）减少可使内源性NO合成减少，内皮细胞依赖的舒血管作用减弱，加重心力衰竭［4－5］。本实验以异丙肾上腺素（ISO）诱导的大鼠心力衰竭为模型，研究瑞舒伐他汀（ROS）通过一氧化氮（NO）／内皮型一氧化氮合酶（eNOS）信号通路对心力衰竭大鼠心功能的保护作用及其机制有关。

1 材料与方法

1.1 药品与试剂

瑞舒伐他汀（ROS）片剂购自英国阿斯利康公司，批号:122653；异丙肾上腺素（ISO）购自上海梯西爱有限公司，纯度＞99.0%，批号:MVSTF－NF；组织一氧化氮（NO）检测试剂盒购自南京建成生物工程研究所；凯基全蛋白提取试剂盒、凯基BCA蛋白含量检测试剂盒购自南京凯基生物科技发展有限公司；兔抗山羊内皮型一氧化氮合酶（eNOS）抗体购自美国Abcam公司；小鼠抗β－actin抗体、山羊抗兔二抗购自北京中杉金桥生物技术公司。

1.2 仪器

H1850R型台式高速冷冻离心机（长沙湘仪离心机仪器有限公司）；TY96－ⅡN型超声细胞粉碎机（宁波新芝生物科技股份有限公司）；Mutiskan Go酶标仪（美国Thermo Fisher公司）；PowerPac Basic电泳仪（美国BIO－RAD公司）；培清JS－860B凝胶成像分析仪（上海培清科技有限公司）。

1.3 实验动物分组及模型建立

36只清洁级雄性Sprague－Dawley（SD）大鼠，体重210～250g，由宁夏医科大学实验动物中心提供（动物合格证号:SCXK（宁）2012－0001）。随机分为3组，正常对照组、异丙肾上腺素（ISO）模型组和瑞舒伐他汀（ROS）治疗组，每组12只。根据文献［6－7］，采用皮下注射ISO［5mg／（kg·d）］，连续注射7d建立慢性心力衰竭大鼠模型。瑞舒伐他汀组于第1天皮下注射ISO开始同时予以ROS［5mg／（kg·d）］灌胃给药至第7天，停止ISO皮下注射，第8天继续给予ROS灌胃至第14天。正常对照组和ISO组灌胃给予等体积生理盐水，灌胃给药体积为0.5mL／100g体重。

1.4 心功能血流动力学参数的测定

各组动物末次给药后禁食不禁水24h，称体重，20%乌拉坦（6mL／kg）腹腔麻醉。于颈部偏右侧行纵向切口，分离出右颈总动脉，结扎远心端，用大鼠动脉夹封闭近心端，于两端内剪开血管并插入含有肝素生理盐水（500U／mL）的心导管（PE50）至右颈总动脉，放开动脉夹，通过压力换能器连接BL－420E四道生物机能实验系统记录仪，记录动脉血压变化:动脉收缩压（SAP）、动脉舒张压（SDP）、平均动脉压（MAP），稳定后记录15min，然后沿颈动脉向心方向将导管轻轻插入3.0～4.5cm，当动脉压力波形突然有大幅度的变化、舒张压明显下降时，说明导管已进入左心室，稳定后记录左心室收缩压（left ventricular systolic pressure，LVSP）、左心室最大上升／下降速率（＋LVdp／dtmax，－LVdp／dtmin）、心率（HR）等。

1.5 全心质量／体重比值及左心室质量／体重比值的测定

记录血流动力学参数后打开胸腔取出心脏，用剪刀剔除心耳和周围多余结缔组织，在4℃生理盐水中清洗干净，滤纸吸干水分，电子天平准确称量全心质量（HW）、左心室质量（包括室间隔），计算全心质量／体重比值（HW／BW）和左心室质量／体重比值（LVW／BW）。

1.6 苏木精－伊红（HE）染色检测心肌组织病理改变

切取心尖组织，置于10%中性甲醛固定24h，石蜡包埋，切片4μm，行常规苏木精－伊红（HE）染色，100×镜检观察。参照文献［6］，将心肌病理损伤分为4级。0级:心肌细胞排列紧密，横纹清晰，核居中，无炎性细胞浸润，无细胞水肿、坏死或纤维化，间质毛细血管无扩张或轻度扩张，心外膜、心内膜无异常；Ⅰ级:心肌细胞排列稀疏，少量炎性细胞浸润、心肌细胞水肿，间质血管扩张，心肌组织可见局灶性纤维化，限于心内膜下；Ⅱ级:较多炎性细胞浸润，心肌细胞水肿，心肌细胞纤维化呈片状分布，累及心壁全层，间质可见明显血管扩张；Ⅲ级:有明显的间质血管扩张、水肿及炎性细胞浸润，心肌广泛性大面积纤维化，灶间相互连接累及心壁全层。

1.7 心肌组织中NO含量测定

取－70℃待测心肌组织100mg，经液氮冰冻后研磨，加入0.89%生理盐水超声匀浆，于2 500r／min离心15min，取上清，严格按照厂家说明书操作，检测心肌组织中NO的含量。

1.8 Western blot检测心肌组织eNOS的含量

在约50mg经液氮冰冻后研磨的心肌组织中加入0.3mL冷裂解缓冲液，冰浴下超声破碎细胞。4℃，10 000r／min离心10min，取上清蛋白定量，剩余上清液加入上样缓冲液100℃水浴10min，－20℃保存。取蛋白样本60μg上样，10%SDSPAGE凝胶电泳（80V／120V电压），200mA恒定电流转膜至硝酸纤维素膜，5%脱脂奶粉封闭1h后，分别用抗eNOS抗体（1∶300）和抗β－actin抗体（内参，1∶1 000）4℃孵育过夜。分别加入山羊抗兔二抗（偶联有HRP，1∶3 000）和兔抗小鼠二抗（偶联有HRP，1∶5 000）常温孵育2h，加入超级化学发光底物反应液，曝光胶片。胶片扫描结果采用Quantity－one软件分析，将目的条带的吸光度值与其相对应的内参β－actin的吸光度值相比以校正误差，所得比值即为目的蛋白的相对含量。

1.9 统计学处理

实验结果以SPSS 11.5统计分析软件包进行分析，计量资料以表示，多组间均数的比较采用One－way ANOVA分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 瑞舒伐他汀对ISO诱导的慢性心力衰竭大鼠心脏及左心室重量的影响

与正常对照组相比，ISO模型组大鼠全心质量／体重比值及左心室质量／体重比值增高（均P＜0.01）；与ISO组相比，瑞舒伐他汀治疗组全心质量／体重比值和左心室质量／体重比值均下降（均P＜0.01），结果见表1。

表1 瑞舒伐他汀对ISO诱导的慢性心力衰竭大鼠全心及左心室质量的影响Table 1 Effect of rosuvastatin on heart and left ventricular weight of rats with ISO－induced heart failur

表1 瑞舒伐他汀对ISO诱导的慢性心力衰竭大鼠全心及左心室质量的影响Table 1 Effect of rosuvastatin on heart and left ventricular weight of rats with ISO－induced heart failur

与正常对照组比较，＊P＜0.01；与ISO模型组比较，△P＜0.01

分组初始体重（g）终末体重（g）全心质量（g）左心室质量（g）全心质量／体重（g／100g）左心室质量／体重（g／100g）.331±0.022 0.222±0.021 ISO模型组230.6±10.4 287.8±23.4＊1.49±0.10＊1.00±0.06＊0.508±0.015＊0.341±0.019＊瑞舒伐他汀治疗组232.1±10.2 290.4±16.2△1.20±0.09△0.78±0.06△0.411±0.012△0.306±0.014正常对照组230.1±12.6 314.6±30.7 1.04±0.08 0.69±0.05 0△

2.2 瑞舒伐他汀对ISO诱导的慢性心力衰竭大鼠血流动力学参数的影响

ISO模型组与正常对照组比较，心率（HR）、动脉收缩压（SAP）和平均动脉压（MAP）、LVSP和＋LVdP／dtmax均显著降低（均P＜0.01），而－LVdP／dtmin升高（P＜0.01）。瑞舒伐他汀治疗组与ISO组比较，HR、SAP、MAP、LVSP和＋LVdP／dtmax均显著升高（均P＜0.01），而－LVdP／dtmin降低（P＜0.01）。结果见表2。

表2 瑞舒伐他汀对ISO诱导的慢性心力衰竭大鼠血流动力学参数的影响（，n＝8）Table 2 Effects of rosuvastatin on left ventricular function of rats with ISO－induced heart failure（，n＝8）

表2 瑞舒伐他汀对ISO诱导的慢性心力衰竭大鼠血流动力学参数的影响（，n＝8）Table 2 Effects of rosuvastatin on left ventricular function of rats with ISO－induced heart failure（，n＝8）

与正常对照组比较，＊P＜0.01；与ISO模型组比较，△P＜0.01

分组左心室功能指标LVSP（mmHg）HR（beat／min）SAP（mmHg）MAP（mmHg）＋LVdP／dtmax（mmHg／s）－LVdP／dtmin（mmHg／s）498.38±606.01－4 519.58±755.79 ISO模型组119.08±6.70＊332±23＊115.40±7.23＊83.57±4.98＊5 550.61±483.93＊－3 718.84±463.95＊瑞舒伐他汀治疗组137.00±19.23△390±25△130.07±5.00△91.15±4.87△6 647.64±501.98△－4 456.02±650.21正常对照组142.09±9.98 401±25 131.36±5.18 91.89±2.99 6△

2.3 瑞舒伐他汀对ISO诱导的心力衰竭大鼠心肌组织病理改变的影响

正常对照组大鼠心肌组织未见异常，病理损伤均为0级。ISO模型组心肌纤维排列松散，出现炎性细胞浸润，大面积心肌纤维化，心肌细胞肿胀和毛细血管扩张严重，仅见少量正常心肌组织细胞，病理损伤以Ⅱ、Ⅲ级为主。瑞舒伐他汀治疗组心肌肥厚程度明显减轻，心肌细胞排列规则，纤维组织增生程度减轻，间质轻度水肿，病理损伤以Ⅰ、Ⅱ为主，提示瑞舒伐他汀可以减轻ISO诱导慢性心衰大鼠心肌损伤及心室重构。见图1、表3。

表3 瑞舒伐他汀对ISO诱导的慢性心力衰竭大鼠心肌组织病理改变的影响（，n＝11）Table 3 Effects of rosuvastatin on histopathological changes of myocardial tissues of rats with ISO－induced heart failure（，n＝11）

表3 瑞舒伐他汀对ISO诱导的慢性心力衰竭大鼠心肌组织病理改变的影响（，n＝11）Table 3 Effects of rosuvastatin on histopathological changes of myocardial tissues of rats with ISO－induced heart failure（，n＝11）

（－）未见异常；（＋）轻度；（⧺）中度；（⧻）重度

分组0 0 4 7 1 10 0 0 0 1 10 0 0 9 1 1瑞舒伐他汀治疗组⧺⧻ISO模型组心肌纤维化面积－＋⧺⧻炎性细胞浸润－＋⧺⧻心肌细胞水肿－＋⧺⧻毛细管扩张－＋4 4 2 1 4 7 0 0 5 6 0 0 3 8 0 0

2.4 瑞舒伐他汀对ISO诱导的心力衰竭大鼠心肌组织NO含量的影响

与正常对照组相比，ISO模型组心肌组织NO含量明显降低［（0.33±0.05）vs.（0.22±0.03）μmol／gprot，P＜0.01］。瑞舒伐他汀治疗组心肌组织NO含量（0.40±0.16）μmol／gprot，较ISO模型组升高（P＜0.01）。

2.5 瑞舒伐他汀对ISO诱导的心力衰竭大鼠心肌组织eNOS表达的影响

Western blot检测结果显示，与正常对照组比较，ISO模型组大鼠心肌eNOS表达明显降低（P＜0.01），瑞舒伐他汀治疗组eNOS表达较ISO模型组显著增高（P＜0.01）。见图2。

图2 瑞舒伐他汀对ISO诱导的慢性心力衰竭大鼠心肌组织中eNOS表达的影响Fig.2 Effects of rosuvastatin on the expression of eNOS in myocardial tissues of rats with ISO－induced heart failure

3 讨论

心力衰竭是指各种心脏结构或功能性疾病导致射血能力或心室充盈受损的一组综合症状，是各种心脏疾病的终末阶段。病理变化主要是心室舒缩功能障碍。异丙肾上腺素（ISO）作为β肾上腺素受体激动剂，可使心肌收缩力增强，心率加快，胶原纤维增生，引起心肌肥厚和心脏纤维化。但长期小剂量ISO制造心力衰竭模型心率降低，可能是由于大鼠机体对ISO的耐受，使得心衰形成后，心肌收缩力减弱，心率降低，与相关文献报道一致［7－8］。本研究通过皮下注射ISO导致心肌细胞肥大，胶原纤维增生，心肌肥厚发生，同时心功能下降，导致心力衰竭，作为实验动物模型被广泛使用［9］。心脏重量是判断心肌肥厚一个重要标准［10］。研究表明，慢性心力衰竭模型建立后，大鼠心脏肥厚非常显著，全心质量／体重比值和左心质量／体重比值明显高于正常动物的全心质量／体重比值及左心质量／体重比值。左心室收缩压（LVSP）代表等容收缩期左心室内压力的变化。左心室等容期压力最大变化速率（±LVdp／dtmax）反映了心室的收缩功能和舒张功能，它们是评价心肌舒缩性能的指标［11］。MAP反映心泵功能，可作为评估患者心血管危险性的重要信号和预后指标［12］。我们的实验结果表明，ISO所致心衰大鼠全心质量／体重比值及左心室质量／体重比值与正常对照组相比较均明显升高；心率减慢，收缩压升高，反映左室收缩功能的LVSP和＋LVdP／dtmax降低，反映左室舒张功能的－LVdP／dtmin升高；HE染色显示大鼠心肌组织可见心肌细胞肥大、细胞凋亡、纤维化及炎性细胞浸润，尤以组织纤维化最为严重，与文献报道一致［6，13］。因此，本实验以ISO诱导大鼠慢性心力衰竭模型造模是成功的。他汀类药物是目前临床应用最广泛最有效的调脂药物，还具有抗炎、抗氧化、改善血管内皮功能、稳定动脉粥样硬化斑块等多项非降脂依赖性心血管保护效应，并且可以调控多条不同的信号转导途径，抑制心肌肥厚的发展，减轻心室重构［9］。为此本实验以ISO诱导大鼠心力衰竭为模型，探讨他汀类药物（如瑞舒伐他汀）对心力衰竭心功能保护的可能机制是否与调控心肌组织NO／eNOS信号转导通路有关。

研究表明，本实验结果显示ISO组HR、SAP、LVSP和＋LVdP／dtmax均显著降低（均P＜0.01），而－LVdP／dtmin升高（P＜0.01）；给予瑞舒伐他汀治疗组HR、SAP、MAP、LVSP和＋LVdP／dtmax均显著升高（均P＜0.01），而－LVdP／dtmin降低（P＜0.01）。说明瑞舒伐他汀可改善大鼠左心室收缩、舒张功能，提示瑞舒伐他汀可改善ISO致慢性心力衰竭大鼠心功能。此外，从心肌病理组织切片显示瑞舒伐他汀可明显改善大鼠心肌纤维化程度，减轻心肌损伤。上述结果表明，瑞舒伐他汀对ISO诱导的慢性心力衰竭大鼠的心功能具有保护作用。

NO是由内皮细胞中的内皮型一氧化氮合酶（eNOS）催化L－精氨酸（L－Arg）而生成的［4－5］，它是目前已知最强的扩张血管因子之一，在心肌代偿性肥厚时，可以减缓心肌肥厚的进程，是阻止心室重构的重要因素之一，内源性NO的减少还可减弱舒血管效应，加重心力衰竭，而内源性NO的产生有赖于eNOS的活性和表达，eNOS表达减少，NO生物活性的下降则促进心力衰竭。对心脏特异性eNOS过表达转基因小鼠研究表明，eNOS过表达转基因小鼠冠脉结扎后左室收缩功能和舒张功能有所改善，左室肥厚和心肌肥厚减轻［14］。因此，恢复和增强eNOS活性，增加NO水平可抑制心力衰竭所致的心脏重构［8］。本实验研究表明，ISO所致的心力衰竭大鼠模型中NO和eNOS的表达显著降低，与文献报道一致［15－16］。瑞舒伐他汀治疗可明显增加心肌组织NO的含量和eNOS的表达，提示瑞舒伐他汀对心力衰竭大鼠心肌保护作用与增加心肌组织NO含量，上调心肌组织eNOS表达有关。

综上所述，瑞舒伐他汀可减轻ISO诱导的心力衰竭大鼠的心室重塑，改善心肌病理损伤，对心力衰竭大鼠的心功能具有保护作用。该作用与瑞舒伐他汀调节心肌组织NO含量和eNOS表达水平有关。

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（2014－06－17 收稿）

Rosuvastatin Improves Cardiac Function of Rats with Chronic Heart Failure via NO／eNOS Signaling Pathway

Xu Qingbin1，Xiong Aiqin2，Xu Yehua2et al
1Department of Cardiology，Hospital of Cardio－cerebrovascular Diseases，Affiliated Hospital of Ningxia Medical University，Yinchuan 750004，China
2 Clinical College of Ningxia Medical University，Yinchuan 750004，China

ObjectiveTo investigate the protective role of rosuvastatin in cardiac function of rats with isoproterenol（ISO）－induced chronic heart failure and its mechanism.Methods Male Sprague－Dawley rats were given ISO［5mg／（kg·d），subcutaneous injection］for consecutive 7days to induce chronic heart failure.Besides，rats were treated with rosuvastatin 5mg／（kg· d）by gavage for 14days in rosuvastatin group.Blood dynamic parameters and NO levels in heart tissues were detected.Histopathological changes in heart tissues were observed.Western blot was used to determine the level of eNOS protein.Results Rosuvastatin could significantly improve the cardiovascular dynamic parameters of rats with ISO－induced chronic heart failure.LVSP and＋LV dP／dtmaxwere conspicuously increased and－LV dP／dtminsignificantly decreased in rosuvastatin group when compared with ISO group（P＜0.01for all）.Moreover，rosuvastatin could significantly attenuate myocardial pathological changes of rats with chronic heart failure.The myocardial fibrosis area was significantly reduced，and the infiltration of inflammatory cells，myocyte swelling and capillary dilation were significantly ameliorated in rosuvastatin group compared with ISO group.Furthermore，rosuvastatin significantly increased the NO content and the expression levels of eNOS protein in heart tissues（P＜0.01）.Conclusion Rosuvastatin may improve the cardiac function of rats with ISO－induced chronic heart failure via NO／eNOS signal transduction pathway.

rosuvastatin； isoproterenol； itric oxide； endothelial nitric oxide synthase

R54

10.3870／j.issn.1672－0741.2015.02.008

＊国家自然科学基金资助项目（No.81060024）

徐清斌，男，1972年生，副教授，医学博士，E－mail:Xu－qb＠163.com

△通讯作者，Corresponding author，E－mail:1403201014＠qq.com