复方血栓通胶囊联合羟苯磺酸钙治疗早期糖尿病性视网膜病变的疗效及对hs-CRP、VEGF和IGF-1水平的影响

裴 瑞，高 珩

(1.陕西省咸阳市第一人民医院，陕西咸阳712000;2.西安交通大学医学院第三附属医院，陕西西安710068)

糖尿病性视网膜病变(diabetiCRetinopathy，DR)是视网膜在长期缺血状态下诱导视网膜新生血管形成的病变，视网膜新生血管形成是其主要病理特征，其发病率为30%～50%[1]。该病发病机制主要是因糖代谢紊乱、毛细血管改变和血流淤滞引起视网膜循环障碍，导致视网膜缺氧、缺血。炎症参与DR的进展，随着视网膜病变分期的升高其炎症反应越强烈[2]。早期的视网膜病变(Ⅰ～Ⅲ期)通过综合治疗是可以逆转的，但目前临床上对增殖期视网膜病变尚无有效的治疗方法，因此防治DR唯一有效的手段是早期诊断和早期治疗[3]。复方血栓通胶囊的主要成分为三七、丹参和黄芪，具有活血化瘀和益气养阴的作用，能扩张血管，降低血小板聚集，改善微循环[4]。羟苯磺酸钙作为一种血管保护剂，可以改善局部血液循环，已广泛应用于糖尿病肾病、DR中，疗效显著，但其对炎症细胞因子的影响却鲜有报道[5]。本研究观察了血栓通胶囊联合羟苯磺酸钙治疗早期DR患者的临床疗效及对血清高敏C反应蛋白(hs－CRP)、血管内皮生长因子(VEGF)和胰岛素样生长因子1(IGF－1)水平的影响，现将结果报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选择我院2010年12月—2014年12月收治的早期DR患者64例，均符合1997年美国糖尿病协会提出的糖尿病诊断标准，均参照中华医学会第三届全国眼科学术会讨论通过的标准证实有DR病变史[6]。排除高血糖未有效控制者，合并其他眼病者(如视网膜脱离、青光眼、葡萄膜炎、视神经疾病等)，合并有严重心、肝、肾和造血系统疾病者，已行手术治疗者，妊娠或哺乳期妇女，有药物过敏史者，近1个月内参加其他药物临床试验者。研究取得医院伦理委员会通过及患者、家属知情同意。将患者随机分为 2组:观察组32例，男17例，女15例;年龄43～74(56.4±2.1)岁;病程10～61(35.8±1.3)个月;微血管瘤12例，出血斑15例，黄斑水肿5例。对照组32例，男16例，女16例;年龄42～76(55.3±1.2)岁;病程12～64(40.2±1.4)个月;微血管瘤13例，出血斑13例，黄斑水肿6例。 2组一般资料比较差异均无统计学意义(P均＞0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法 对照组给予羟苯磺酸钙片(宁夏康亚药业有限公司，国药准字H20030809)口服，3粒/次，3次/d，连用5个月。治疗过程中要保证合理的饮食，可以口服降血糖药物或皮下注射胰岛素保证血糖水平平稳，对伴有高血压、血脂等异常情况者给予降压、降脂药物处理。观察组在对照组治疗基础上给予复方血栓通胶囊(广东众生药业股份有限公司，国药准字Z10960081)口服，500 mg/次，3次/d，连用5个月。

1.3 观察指标 ① 2组治疗前后进行视野、眼底血管荧光造影、OCT等检查，观察视野灰度值、血管瘤体积、出血斑面积、黄斑厚度变化。眼部血管瘤用X射线拍片及电子计算机X射线断层进行定位及定性[7]。OCT检查时以视盘及黄斑为中心对其周围视网膜进行环形扫描，自动扫描3次后由计算机记录并输出平均值，计数黄斑厚度。②治疗前后清晨抽取受检者5 mL空腹静脉血，将其注入EDTA抗凝管中，以3500 r/min离心10 min，取血清测hs－CRP、VEGF和IGF－1水平。血清hs－CRP测定采用免疫比浊法，血清VEGF、IGF－1测定采用酶联免疫吸附法，具体操作按照说明书进行，试剂盒由北京华科泰生物技术公司提供。

1.4 疗效判定标准[8]显效:患者视力改善＞2行，眼底水肿病变大部分吸收，眼底出血以及眼底出血渗出病变明显改善;有效:患者视力改善1～2行，眼底水肿病变部分吸收，眼底出血以及眼底出血渗出病变部分改善;无效:患者视力无改善，眼底水肿病变无吸收，眼底出血以及眼底出血渗出病变均无改善甚至加重。显效+有效为总有效。

1.5 统计学方法 应用SPSS 17.0统计学软件进行数据处理，计量资料用±s表示，计数资料用例(%)表示，应用t或χ2检验，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组临床疗效和复发情况比较 观察组总有效率显著高于对照组(P＜0.05);疗程结束后1个月，观察组复发率显著低于对照组(P＜0.05)。见表1。

表1 2组临床疗效和复发情况比较 例(%)

2.2 2组治疗前后视野灰度值、血管瘤体积、出血斑面积、黄斑厚度比较 2组治疗后视野灰度值、血管瘤体积均较治疗前明显降低(P均＜0.05)。观察组治疗后出血斑面积、黄斑厚度均较治疗前明显降低 (P均＜0.05)，对照组出血斑面积、黄斑厚度治疗后无明显变化(P＞0.05)。观察组视野灰度值、血管瘤体积、出血斑面积、黄斑厚度改善程度均显著优于对照组(P均＜0.05)。见表2。

表2 2组治疗前后视野灰度值、血管瘤体积、出血斑面积、黄斑厚度比较(±s)

表2 2组治疗前后视野灰度值、血管瘤体积、出血斑面积、黄斑厚度比较(±s)

注:①与治疗前比较，P ＜0.05;②与对照组比较，P ＜0.05。

组别 n 时间 视野灰度值/% 血管瘤/μm3 出血斑/mm2 黄斑厚度/μm观察组 32治疗前治疗后4.22±0.161.34 ±0.18①②18.40 ±2.3210.36 ±3.58①②2.91 ±0.631.07 ±0.67①②390.0 ±9.63300.1 ±3.20①②对照组 32治疗前治疗后4.24 ±0.182.26 ±0.19①19.08 ±2.6613.26 ±2.37①2.71 ±0.021.97 ±0.67400.2±11.63370.2±12.63

2.3 2组治疗前后血清hs－CRP、VEGF和IGF－1水平比较 2组治疗后血清hs－CRP、VEGF和IGF－1水平均较治疗前明显降低(P均＜0.05)，且观察组明显低于对照组(P均＜0.05)。见表3。

2.4 2组不良反应发生情况 2组在治疗期间均未出现不良反应。

表3 2组治疗前后血清hs－CRP、VEGF和IGF－1水平比较(±s)

表3 2组治疗前后血清hs－CRP、VEGF和IGF－1水平比较(±s)

注:①与治疗前比较，P ＜0.05;②与对照组比较，P ＜0.05。

组别 n 时间 hs－CRP/(mg/L) VEGF/(Pg/mL) IGF－1/(ng/mL)观察组 32治疗前治疗后10.8 ±3.14.0 ±1.7①②141.3 ±27.285.6±14.9①②171.5 ±33.890.1 ±20.4①②对照组 32治疗前治疗后11.3 ±3.76.2±2.1①139.5 ±26.4102.5±21.7①169.4 ±33.5121.4 ±29.6①

3 讨论

DR是糖尿病微血管并发症中的一种，是一种具有特异性改变的眼底病变[9]。病变主要分为非增殖期和增殖期，非增殖期主要表现为眼底的微动脉瘤、静脉串珠样改变、点状出血、硬性渗出等，如果病情进一步发展将会导致患者视力减退乃至失明[10]。本病发病机制目前尚不十分清楚，但与患者的病程、胰岛功能、血糖、血液流变学及相关细胞因子等相关。糖尿病患者随着病程的进展，出现胰岛素及细胞代谢的异常，可引起患者眼组织、神经及血管微循环的改变，眼的血液供应及微循环降低，导致视功能受损。另外患者长期的高血糖状态可使血红蛋白糖基化，血红蛋白糖基化后可使组织缺氧，红细胞变形能力变差，血中血小板的黏附力及聚集功能升高，视网膜血液的有效灌流量减少，导致血液微循环障碍及微血栓的形成，出现缺氧缺血状态，最终形成视网膜病变[11]。美国的一项流行病学研究显示[12]，糖尿病病程在10年以内患者视网膜病变的患病率约为7%，病程10～15年患者患病率约为26%，病程超过15年患者患病率约为63%，其中增殖性病变占18%，完全失明者约占20%。因此，早诊断、早治疗对于改善或延缓DR的发展，保护患者的视力显得尤为重要。

目前，药物干预仍是预防和治疗DR的主要手段[13]。复方血栓通胶囊由丹参、三七、黄芪、玄参四味药组成，三七可缩短凝血及凝血酶原时间，抑制血小板聚集、血栓形成及血管通透性的增加，改善血管微循环[14]。三七总皂苷、黄酮苷是三七中的有效成分，可以通过抗氧化作用抑制细胞的凋亡[15]。黄芪、玄参不仅可以改善微循环，而且有抗脂质过氧化等作用[16]。羟苯磺酸钙能够降低毛细血管的通透性，抑制还原酶的产生，减少山梨醇的形成，有助于减轻内皮细胞的渗透性及功能的紊乱性，降低血液黏稠度;可通过抑制和逆转全血和血浆的高黏滞性、毛细血管高通透性、血小板高活性而抑制血栓形成，改善视网膜血液循环，降低视网膜血管的毛细血管脆性和高渗透性，稳定血－视网膜屏障，从而减轻视网膜渗出和出血[17]。羟苯磺酸钙还有抗氧化作用，可增强微血管内皮细胞一氧化氮合成酶活性，抑制主动脉平滑肌细胞的增殖，增强内皮依赖性的动脉舒张作用，改善微循环[18]。肖赛筠等[19]报道，复方血栓通胶囊和羟苯磺酸钙联用可以改善血小板的聚集性，更可改善DR患者血液淤滞、毛细血管的闭塞。本研究结果显示，观察组临床疗效及视野灰度值、血管瘤、出血斑、黄斑水肿的改善情况均明显优于对照组，复发率明显低于对照组。

近来研究表明，炎症反应参与DR的发展。非特异性炎症因子hs－CRP可以刺激自由基的产生，增加氧化脂质代谢产物，引起局部炎症，直接损伤内皮细胞，继而导致血管内皮细胞功能障碍，最终引起DR，并且其血清水平与病变程度一致[20]。VEGF可以激活内皮细胞内某些基因，刺激血管内皮细胞增殖，上调血浆纤溶酶原激活物表达，导致细胞外基质变性，诱导新生血管形成，是目前所知最强的血管生成因子。正常情况下，血液中的IGF－1由于血－视网膜屏障的存在而无法进入眼组织，但在病理情况下，由于长期高血糖的作用，血－视网膜屏障破坏，蛋白质糖基化及交叉连接可以损伤视网膜，使IGF－1进入眼内;同时，由于炎症作用使单核细胞侵入，导致IGF－1释放，增加毛细血管内皮细胞和血管周围的细胞合成DNA，导致内皮细胞增殖、新生血管的形成和纤维组织增加。本研究结果显示，2组治疗后血清hs－CRP、VEGF和IGF－1水平均明显降低，并且观察组较对照组降低更明显。

综上所述，复方血栓通胶囊联合羟苯磺酸钙治疗早期DR效果显著，长期坚持用药，可有效改善患者临床症状，减轻局部炎症反应，延缓血管增殖，降低复发率，且无明显不良反应，值得推广应用。

[1] 易茜璐，于明香.糖尿病视网膜病变的发病机制[J].复旦学报:医学版，2010，37(5):604 －607

[2] 徐宁，安平，麦淑仪，等.羟苯磺酸钙胶囊对老年糖尿病视网膜病变患者血小板功能的影响[J].老年医学与保健，2014，20(6):406－408

[3] 俞峰.羟苯磺酸钙分散片治疗糖尿病视网膜病变的效果观察[J].中国现代药物应用，2013，7(16):91－92

[4] 柳林.糖尿病性视网膜病变的早期诊断与药物治疗进展[J].中华老年多器官疾病杂志，2015，14(1):1－3

[5] 李娟，孙源博，王德平，等.羟苯磺酸钙胶囊治疗单纯型糖尿病视网膜病变疗效观察[J].中国医院用药评价与分析，2015，15(4):469－471

[6] 姜旭光，程希，赵君丽，等.中西医治疗糖尿病性视网膜病变进展[J].河南中医，2013，33(12):2248－2249

[7] 熊小艳，毛新帮，王婵婵，等.视网膜神经纤维层厚度与糖尿病视网膜病变程度的相关性研究[J].眼科新进展，2011，31(5):438－440

[8] 蔡厚田，刘凤环.中医辨证治疗糖尿病视网膜病变43例[J].河南中医，2014，34(9):1786 －1787

[9] 刘永瑞，吕洪，李丰，等.中西医结合治疗糖尿病视网膜病变临床观察[J].中国中医急症，2014，23(12):2320－2322

[10] 王洪，陈素梅.羟苯磺酸钙胶囊治疗糖尿病视网膜病的临床疗效及安全性观察[J].浙江医学，2012，34(21):1743－1744

[11] 张岩艳.羟苯磺酸钙治疗糖尿病视网膜病变临床观察[J].中国现代药物应用，2014，8(14):108 －109

[12] 张健.辛伐他汀联合羟苯磺酸钙治疗高血脂非增殖期糖尿病视网膜病变的临床研究[J].现代药物与临床，2015，30(9):1111－1114

[13]李琦文.糖尿病性视网膜病变的研究进展[J].航空航天医学杂志，2014，25(12):1708

[14] 谢柏如，汪瑞娟，顾宝文，等.复方血栓通胶囊联合治疗糖尿病性视网膜病变的疗效观察[J].中国实用医药，2011，6(23):141－142

[15] 王显珍.维生素E胶囊联合三七粉治疗早期糖尿病视网膜病变38例[J].河南中医，2014，34(12):2396－2397

[16] 刘晔青.血栓通联合胰岛素等西药治疗早期糖尿病视网膜病变患者视野缺损的临床疗效[J].中外医学研究，2014，2(12):47－48

[17] 李立定，周华丽，王鹏，等.羟苯磺酸钙联合川芎嗪对糖尿病视网膜病变患者脂质过氧化物及超氧化物歧化酶的影响[J].医学综述，2014，20(4):747 －749

[18] 赵颖.羟苯磺酸钙联合激光治疗对糖尿病视网膜病变患者血管内皮生长因子和胰岛素样生长因子－1的影响[J].中国基层医药，2014，21(20):3131 －3133

[19] 肖赛筠，曾军.血栓通联合羟苯磺酸钙治疗糖尿病视网膜病变导致的视野缺损[J].国际眼科杂志，2015，15(6):1033－1035

[20] 秦明.羟苯磺酸钙对糖尿病性视网膜病变患者的疗效及其对血清hs－CRP、VEGF和 IGF－1的影响[J].山东医药，2015，55(37):39－40