清肾方联合西药治疗活动期狼疮性肾炎的研究

何东初，米佳蕾

(广州军区武汉总医院，湖北武汉430070)

狼疮性肾炎(LN)是系统性红斑狼疮(SLE)常见且严重的系统损害，也是导致SLE患者死亡的主要原因[1]。25%的SLE患者以肾脏受累为首发症状，约50%SLE患者在病情发展中会导致肾脏损害，最终发展为狼疮性肾炎，肾活检发现几乎所有的SLE患者发现有不同程度肾脏损害[2]。现代医学中激素、免疫抑制剂、生物制剂等药物的广泛应用可显著延缓患者的病情进展，但只有70%～80%的患者显效，同时存在毒副作用大等问题[3]。我国传统中医药治疗虽不如西药起效快，但在减轻西药毒副反应、提高治疗效果、降低复发率等方面具有一定优势。2013—2014年笔者通过随机对照方法探讨了清肾方结合西药治疗活动期LN的临床疗效，现将结果报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选择上述时期在本院住院及门诊就诊的LN患者60例，诊断参照1997年美国风湿病学会(American College of Rheumatology，ACR)制定的SLE 分类标准[4];且有明确肾脏损害:24 h尿蛋白总量持续＞0.5g或尿蛋白(⧺或⧻)，或血尿、管型尿，或出现肾功能减退。LN活动性以SLE疾病活动指数(SLEDAI)评价，均≥10分。中医诊断参照2002年版《中药新药临床研究指导原则(试行)》中关于SLE的诊断标准[5]。患者年龄18～68岁，肾功能正常或处于肾功能不全代偿期(SCr＜177 μmol/L)，临床依从性良好，均签订本试验相关知情同意书。排除合并其他弥漫性结缔组织病、药物性狼疮、重叠综合征者，合并有心、肾、脑、造血系统等原发病者，妊娠、哺乳期妇女和精神疾病者，治疗中出现合并其他疾病影响药物疗效观察者，未按规定治疗者，用药治疗期间合并使用其他细胞毒药物、生物制剂等可能影响试验观察者，过敏、用药中途退出等影响临床疗效判断者。将患者随机分为 2组:治疗组30例，男3例，女27例;年龄17～58(37.41±10.03)岁;病程10～58(23.57±8.47)个月。对照组30例，男2例，女28例;年龄19～57(38.21 ±9.62)岁;病程 11～61(22.85 ±8.97)个月。 2组性别、年龄、病程比较差异均无统计学意义(P均＞0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法 对照组给予泼尼松1 mg/(kg·d)口服，6周后开始缓慢减量，逐渐减至5～10 mg/d维持甚至终身服用;环磷酰胺(CTX)0.5～1.0 g/m2加入250 mL生理盐水或5%葡萄糖液中缓慢静滴，连续6次，后改为每3个月1次，维持1～2年;其他治疗措施包括控制血压、降脂、抗凝等一般治疗。治疗组在对照组治疗基础上加服自拟清肾方，方药组成:黄柏30 g、白花蛇舌草 30 g、露蜂房 15 g、生地 30 g、山茱萸 10 g、金樱子10 g、黄芪45 g、川芎10 g、全蝎 5 g、红花 10 g、益母草 30 g、土茯苓 15 g、车前子 15 g、石苇 15 g、甘草 10 g，每日 1 剂，水煎分2次服，连服3个月。

1.3 观察指标 ① 2组临床疗效;②治疗前后SLEDAI积分及中医证候分级量化表评分(SLEFI)变化;③治疗前后实验室观察指标，包括血沉(ESR)、24 h尿蛋白、血清白蛋白(ALB)、补体 C3、补体 C4、C 反应蛋白(CRP)、血清 IgG、人高迁移率族蛋白B1(HMGB1)、白细胞介素(IL)－17水平以及抗核抗体(ANA)、抗双链DNA抗体(ds－DNA)阳性率;④不良反应发生情况。

1.4 疗效判定标准 参照2002年版《中药新药临床研究指导原则(试行)》[5]中的疾病疗效判定标准制定。临床缓解:患者主要症状、体征基本消失，临床证候积分减少≥90%，24 h尿蛋白定量＜0.2g，肾功能恢复或保持正常;显效:症状、体征基本消失或明显好转，临床证候积分减少≥70%，24 h尿蛋白定量＜1.0 g，肾功能恢复或接近正常;有效:临床症状、体征有所好转，临床证候积分减少≥30%，24 h尿蛋白定量1.0～3.5 g，肾功能较治疗前有改善;无效:临床表现与实验室检查未达上述标准甚至出现恶化。

1.5 统计学方法 数据以SPSS 17.0统计软件进行统计学分析。计量资料以±s表示，采用t检验;计数资料采用卡方检验或秩和检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组临床疗效比较 观察组总有效率明显高于对照组(P＜0.05)。见表1。

表1 2组临床疗效比较

2.2 2组治疗前后SLEDAI及SLEFI评分比较 治疗前 2组SLEDAI及SLEFI评分比较差异均无统计学意义(P均＞0.05);治疗后 2组SLEDAI及SLEFI评分均较治疗前明显降低(P均＜0.05)，且治疗组明显低于对照组(P均＜0.05)。见表2。

表2 2组SLEDAI及SLEFI评分比较(±s，分)

表2 2组SLEDAI及SLEFI评分比较(±s，分)

注:①与治疗前比较，P ＜0.05;②与对照组比较，P ＜0.05。

组别 n SLEDAI治疗前 治疗后SLEFI治疗前 治疗后治疗组 3016.53±3.058.69±2.56①② 19.25±4.238.02±1.74①②对照组 3016.42±3.0310.72±2.43① 18.96±4.1111.87±2.19①

2.3 2组治疗前后实验室指标比较 治疗后 2组ALB、尿RBC、24 h 尿蛋白、ESR、CRP、补体 C3、补体 C4、IgG、HMGB1、IL－17水平均较治疗前明显改善(P均＜0.05)，且除尿RBC水平外其余指标治疗组改善情况均明显优于对照组(P均＜0.05)。见表3。

表3 2组治疗前后实验室指标比较(±s)

表3 2组治疗前后实验室指标比较(±s)

注:①与治疗前比较，P ＜0.05;②与对照组比较，P ＜0.05。

实验室指标治疗组(n=30)治疗前 治疗后对照组(n=30)治疗前 治疗后ALB/(g/L) 26.28±7.3135.39±5.63①② 25.94±7.4230.89±5.29①尿 RBC/μL 151.86±105.1796.25±101.44① 148.7±104.7499.62±102.31①24 h尿蛋白/g 4.57±1.981.85±0.63①② 4.63±2.012.27±0.74①ESR/(mm/h) 48.77±5.2113.21±6.54①② 49.93±4.9825.29±8.46①CRP/(mg/L) 19.38±2.459.02±2.27①② 19.18±3.0113.39±2.97①补体 C3/(g/L) 0.53±0.181.03±0.20①② 0.50±0.210.62±0.23①补体 C4/(g/L) 0.08±0.030.16±0.03①② 0.09±0.030.14±0.02①IgG/(g/L) 18.39±4.548.85±3.67①② 18.63±5.0110.97±3.14①HMGB1/(Pg/mL) 59.87±3.4225.48±3.25①② 59.64±3.7743.35±6.26①IL－17/(Pg/mL) 42.64±5.7719.65±3.72①② 43.35±6.2621.89±4.15①

2.4 2组治疗前后ANA、抗ds－DNA阳性情况比较 治疗后 2组ANA、抗ds－DNA阳性率均明显降低(P均＜0.05)，但 2组间比较差异无统计学意义(P均＞0.05)。见表4。

表4 2组治疗前后ANA、抗ds－DNA阳性情况比较 例

2.5 2组不良反应发生情况比较 治疗过程中，治疗组出现胃肠道症状1例，肝功能损害1例，不良反应发生率为7%;对照组出现胃肠道症状3例，感染2例，女性月经不调1例，肝功能损害2例，不良反应发生率为27%。对照组不良反应发生率高于治疗组(P＜0.05)。出现上述反应的个体经给予积极抗感染、护胃、护肝、调经等对症支持治疗后，症状均好转或消失，可继续原方案治疗。

3 讨论

中医并没有LN的病名，但依据患者的证候特点，可归属于“蝴蝶斑”“日晒疮”“水肿”“肾痹”等范畴。LN由内外多种因素所致，责之于先天禀赋不足、肝肾亏虚，后天失养，复感湿热火毒之邪，致使气血运行不畅，日久则热毒之邪注于下焦，内陷于肾，耗伤肾阴，在病初期以热毒炽盛、阴血不足为主，后期病邪深入脏腑，阴损及阳，导致正气亏虚;气血瘀滞，毒邪留恋，而使病情缠绵难愈，阴虚内热、肾元不足是本病发生之内因，内伤外感是其外因。同时热灼津液，血行不畅，瘀血停滞，气虚无力化水，则生湿邪。由此可见“毒”“湿”“瘀”是导致LN发生发展的重要因素，尤其在病变活动期以标实为主，表现出明显的盘状红斑、蝶形红斑、口腔溃疡、光过敏、关节炎、水肿、蛋白尿等邪热亢盛之象，对于活动期LN，其治疗方法宜以清热解毒、活血化瘀为大法，旨在迅速控制病情，缓解临床症状，同时由于LN患者病程较长，病情容易反复，活动期患者常呈现虚实夹杂之症，治宜清热解毒、益气滋阴，同时兼顾祛除瘀血、湿浊之病理产物。清肾方是我院治疗LN的经验方，方中黄柏、生地、白花蛇舌草清热解毒;生黄芪、山茱萸、金樱子益气滋阴;红花、川芎、益母草、全蝎活血化瘀;土茯苓、车前子、石苇利湿祛浊;甘草补中益气，调和药性。以上药物合用，起到清热解毒、益气滋阴、化瘀祛湿的作用，既可控制活动期热毒炽盛之邪，又能补先后天之不足，兼能祛除瘀、湿之病理因素，起到内外、标本兼治之功，使肾气充，肾水足，伏邪除，阴阳平衡，疾病乃康。治疗后患者肾功能改善明显，且未观察到与清肾方相关的不良反应，安全性好，具有独特的优势。

T辅助细胞(Th)在LN的发病中起着重要作用，Th细胞通过分泌相关细胞因子以诱导B淋巴细胞活化，促进其增殖、形成致病性的自身抗体与免疫复合物，攻击损伤机体的器官组织。而近几年研究发现了新型的细胞亚群——Th17型细胞，其主要分泌IL－17，可诱导严重的自身免疫反应。IL－17在病变早期即开始表达，它的主要功能是促炎作用，介导基质金属蛋白酶等炎性递质、细胞因子及趋化因子等的表达，引起炎性细胞向靶器官、组织聚集，造成组织器官的损害[4]。LN患者的外周血单核细胞在加入IL－17培养时会产生更多的总IgG、抗dsDNA抗体及 IL－6，参与 B细胞的激活[4]，提示其参与了LN免疫紊乱，可能作为急性炎症的启动因素参与了LN的免疫发病过程。有研究显示，IL－17与疾病的活动指数与有明显相关性，其参与SLE病情的进展与活动，可预测LN发病，早期诊断LN[6]。HMGB1具有多种生物功能，通常作为细胞核内蛋白，也可被分泌到细胞外充当炎性递质，是炎症和免疫应答过程中的重要因子，可促进多个信号传导途径激活，促进多种免疫、炎性及固有细胞活化，促进大量细胞因子的生成，发挥多种生物学功能[7]。Feng等[8]通过检测LN患者外周血HMGB1水平，发现其与肾小球细胞增殖正相关，伴有肾小球系膜细胞的过度增殖，提示HMGB1在肾脏损伤进程中可能涉及促进肾小球系膜细胞增生。此外，Tian等[9]从分子角度研究HMGB1参与LN的发病机制，结果显示其是作为损伤性指标DNA的免疫复合物中重要的组成部分参与LN发病。血清HMGB1水平与疾病的活动指数具有相关性，其可作为狼疮活动性的指标[10]。

本研究结果显示，治疗组临床总有效率明显高于对照组;2组治疗后SLEDAI积分及SLEFI评分及实验室各检查指标均较治疗前明显改善，治疗后除尿红细胞、ANA及ds－DNA阳性率外，其余指标治疗组改善情况均明显优于对照组;治疗组不良反应发生率明显低于对照组。提示清肾方联合西药治疗活动期LN疗效满意，可明显降低患者疾病活动性指标ESR、IgG、24h尿蛋白、HMGB1、IL－17水平，提高血清补体C3、C4水平，且安全性好，值得临床推广应用。其作用机制可能涉及下调炎性递质HMGB1、IL－17的表达，从而减轻机体免疫性损伤。

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