IgA肾病中医湿热证微观辨证病理指标研究

王新荣等

摘要：目的 探讨IgA肾病中医湿热证微观辨证相关性病理指标，为IgA肾病湿热证候诊断寻找客观依据。方法 多家医院协作收集数据，对研究对象根据湿热证诊断标准进行中医辨证并量化评分，同时行肾穿刺活检病理诊断，判断IgA荧光强度，进行牛津分类、Katafuchi积分和蒋氏评分，分析湿热证与微观病理指标的关系。结果 湿热证IgA+++～++++相对占比较高，IgA+++与IgA++++中湿热证组占比明显高于非湿热证组；湿热证组节段性肾小球硬化或粘连占比、肾小球节段病变及间质炎性细胞浸润Katafuchi评分、破坏毛细血管袢活动性病变蒋氏评分显著高于非湿热证组；湿热证与上述病理指标评分呈显著正相关，与肾小球球性硬化、肾血管透明变性评分呈显著负相关。结论 IgA肾病湿热证与部分病理特征具有相关性，将相关性病理指标引入IgA肾病微观辨证之中可提高辨证准确率。

关键词：IgA肾病；湿热证；微观辨证；病理指标

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2015.08.009

中图分类号：R272.969.2 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2015）08-0031-05

Study on Pathological Indicators in TCM Microcosmic Syndrome Differentiation in Dampness-heat Syndrome of IgA Nephropathy WANG Xin-rong1， WAN Ting-xin1， ZHAO Zhu-hua1， WANG Wen-ge2， LI Yin-xia1， YANG Bai-quan3， LI Jian-zhong1， LU Xin-qiang1 （1.Wuwei City Hospital， Wuwei 733000， China；2.Lanzhou University Second Hospital， Lanzhou 730000， China；3.Liangzhou District Hospital in Wuwei City， Wuwei 733000， China）

Abstract：Objective To explore the association of pathological indicators with TCM microcosmic syndrome differentiation in dampness-heat syndrome of IgA nephropathy；To find the objective evidence of diagnosis for dampness-heat syndrome of IgA nephropathy. Methods A prospective study was conducted to collect data in multi clinical centers. Patients were diagnosed with TCM syndrome type according to the dampness-heat syndrome diagnostic criteria. Meanwhile， all patients were performed percutaneous renal biopsy， by which the immunofluorescence intensity of IgA nephropathy was assessed. Hass， Oxford， Katafuchi and Jiangs classification methods were used to calculate scores to analyze the relationship of dampness-heat syndrome type and pathological indicators. Results The levels of fluorescence intensity were mainly graded as Ⅲ-Ⅳ in patients of dampness-heat syndrome， but the grades Ⅲ and Ⅳ were significantly higher in dampness-heat syndrome than in others. In the Katafuchi scoring method， the scores for segmental glomerular sclerosis or adhesion， glomerular segmental lesions and interstitial inflammatory cell infiltration were all apparently higher in dampness-heat syndrome compared with others. Jiang scoring method showed that the destroying the capillary loops active lesions score was significantly higher in dampness-heat syndrome than in those of non-dampness-heat syndrome. The findings also showed the positive correlation between the dampness-heat syndrome and these pathological indicators， and the negative correlation between the dampness-heat syndrome and glomerular sclerosis， renal vascular transparent denaturation.

基金项目：甘肃卫生行业科研计划项目（GSWST2010-12）；甘肃省中医药科学技术研究课题（GZK-2012-54）

通讯作者：万廷信，E-mail：wantingxin000@sina.com

Conclusion There is apparent correlation between the dampness-heat syndrome of IgA nephropathy and some pathological indicators. Introducing relevant pathological indicators into TCM microcosmic syndrome differentiation of IgA nephropathy can improve diagnostic accuracy.

Key words：IgA nephropathy；dampness-heat syndrome；microcosmic syndrome differentiation；pathological indicator

IgA肾病具有症状轻、病理重和病理表现多样性特点，其中医宏观“四诊”表现并不一定反映客观病情，且中医辨证常缺乏客观性“金标准”或“无证可辨”，传统辨证模式局限性日益彰显，已不能适应早期临床诊疗的需求。湿热证是IgA肾病最常见的证候类型之一[1]，也是其病情活动、复发、加重或难治的主要原因[2]。本研究采用多家医院协作收集数据，分析具有中医湿热证的原发性IgA肾病微观病理指标的变化，探讨IgA肾病湿热证微观辨证相关性病理指标，为IgA肾病湿热证的证候诊断寻找客观依据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

同时满足以下条件者：①肾小球源性血尿或伴不同程度蛋白尿；②肾穿刺活检符合原发性IgA肾病病理诊断，即肾小球系膜区或伴毛细血管壁有颗粒状或团块状IgA沉积[3]，且除外狼疮性肾炎、过敏性紫癜性肾炎、乙肝病毒相关性肾炎等继发性IgA肾病；③中医辨证为湿热证。

1.2 排除标准

满足以下条件之一者：①合并较重的心、脑、肝脏疾病，以及造血系统疾病或影响其生存的其他严重疾病；②正在接受激素和/或细胞毒药物治疗；③已进行肾脏替代治疗。

1.3 中医湿热证诊断标准

参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》“中药新药治疗慢性肾炎的临床研究指导原则”[4]及中华中医药学会肾病分会《IgA肾病的诊断、辨证分型和疗效评定》[5]制定，并将各主症分为轻度、中度和重度。（1）主症：①小溲黄赤、灼热或涩痛不利。轻度：小溲色黄或小溲灼热，不影响排尿或尿时尿道隐隐痛，可以忍受；中度：小溲深黄或小溲灼热或尿痛明显，排尿不爽；重度：小溲黄赤或小溲灼热，尿道口充血疼痛或尿痛较重，小便滴沥或尿闭，局部红肿。②咽喉肿痛。轻度：咽喉微红肿，轻度充血；中度：咽喉肿痛，充血或水肿明显，咽腔缩小；重度：咽喉肿痛，咽腔缩小过半。③疖肿疮疡。轻度：皮肤浅表红肿热痛，疖肿直径≤1.5 cm，单发；中度：皮肤浅表红肿热痛，疖肿直径>1.5～3 cm或2～3个；重度：皮肤浅表红肿热痛，疖肿直径>3 cm或3个以上。④口苦。轻度：偶觉口苦；中度：晨起口苦；重度：整日口苦。（2）次症：①口干、口黏；②舌苔黄腻；③脉濡数或滑数。主症3项或主症2项加次症1项或主症1项加次症3项即可诊断。按级别量化评分，主症轻度2分、中度3分、重度4分，次症1项得1分，主症与次症得分相加为湿热证总分。总分5～8分为轻型，9～11分为中型，12分以上为重型。

1.4 一般资料

2009-2013年于武威市人民医院、兰州大学第二医院、兰州大学第一医院、武威市凉州医院4家医院住院的IgA肾病患者，共354例。中医辨证为湿热证100例（28.25%），非湿热证254例（71.75%）。湿热证组男60例，女40例，年龄15～66岁，平均年龄（31.52±12.35）岁，平均病程（16.57±39.45）月；非湿热证组男140例，女114例，年龄15～72岁，平均年龄（32.53±12.49）岁，平均病程（16.40±32.65）月。2组年龄、病程比较差异无统计学意义（P>0.05）。

1.5 研究方法

1.5.1 病理检查 所选病例经所在医院行肾穿刺活检，集中送兰州大学基础医学院病理研究所进行病理检查。免疫病理标本用生理盐水湿纱布包裹冰冻保存，光镜、电镜标本分别用10%甲醛、3%戊二醛固定， 2～12 h内送检并进行处理，肾组织光镜切片肾小球数均在10个以上。根据文献[3]判断标准将IgA荧光强度分为+～++++。根据牛津分类标准[6-7]进行病理分类：系膜增生积分≤0.5为M0，>0.5为M1；有肾小球节段性硬化/粘连为S1；有内皮细胞增生为E1；肾小管萎缩/间质纤维化皮质区受累26%～50%为T1，>50%为T2。采用Katafuchi标准[8]进行半定量评分：肾小球增生1～4分，节段病变0～4分，球性硬化0～4分；间质炎性细胞浸润0～3分，间质纤维化0～3分，小管萎缩0～3分；血管壁增厚0～3分，透明变性0～3分。采用蒋氏半定量病理评分法[9]对肾小球、间质小管及血管活动性和慢性病变进行评分：肾小球内皮细胞节段性增生0～4分，球性增生0～8分；破坏肾小球毛细血管袢活动性病变节段性0～4分，球性0～8分；系膜细胞增生0～2分；系膜基质增多0～3分；肾小球节段性慢性病变0～4分，球性慢性病变0～4分；肾间质炎性细胞浸润0～4分；肾小管萎缩和间质纤维化0～4分；小动脉管壁增厚0～1分，玻璃样变0～1分。

1.5.2 中医辨证 各协作单位分别确定2名中医或中西医结合主治医师以上人员，经统一培训合格后采集中医四诊资料，进行中医辨证及评分，若2位医师辨证结果一致，则确定该证候，若2位医师辨证结果不一致，由第3名高职人员裁定。按照湿热证诊断标准将入选病例分为湿热证组和非湿热证组。

1.6 统计学方法

采用SPSS19.0统计软件进行分析。计数资料比较采用χ2检验，Katafuchi评分和蒋氏评分组间比较采用Mann-Whitney U检验，湿热证评分与肾脏病理积分相关性采用Kendall's tau-b相关分析。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 湿热证与IgA荧光强度的关系

2组患者IgA荧光强度分布差异有统计学意义（χ2=16.592，P<0.01）。湿热证IgA+++～++++相对占比高，非湿热证IgA+～++相对占比高，见表1；IgA+++与IgA++++中湿热证组占比明显高于非湿热证组（P<0.05，P<0.01），见表2。

2.2 湿热证与病理指标牛津分类的关系

湿热证组节段性肾小球硬化或粘连占比显著高于非湿热证组（P<0.05），见表3。

2.3 湿热证与病理指标Katafuchi积分的关系

湿热证组肾小球节段病变及间质炎性细胞浸润Katafuchi积分高于非湿热证组（P<0.05），见表4。

2.4 湿热证与病理指标蒋氏评分的关系

湿热证组破坏毛细血管袢活动性病变节段性及球性病变评分均高于非湿热证组（P<0.05），见表5。

2.5 湿热证与肾脏病理指标评分相关分析

湿热证总分与肾小球节段病变、破坏毛细血管袢节段性活动性病变、破坏毛细血管袢球性活动性病变、肾间质炎性细胞浸润呈显著正相关，与肾小球球性硬化、肾血管透明变性呈显著负相关，见表6。

3 讨论

IgA肾病是目前全球范围最常见的原发性肾小球疾病，中国是高发地区，且以青壮年患病为主，需依靠肾活检病理诊断。中医学虽无IgA肾病之名，但在证候学研究方面已形成“百家争鸣”的状况。著名中医肾病学专家时振声认为湿热郁滞是肾脏病的主要病机[10]，陈氏等[1]研究发现IgA肾病邪实证候中以湿热和血瘀证最常见，分别占31.6%和28.9%，应用清热利湿治疗常可取得良好效果。尽管如此，目前有关湿热证微观辨证研究较少，临床诊断湿热证常缺乏客观化“金标准”，存在主观性、局限性和不确定性，易造成漏诊、误诊和治疗上无所适从。因此，有必要探索IgA肾病湿热证与靶器官微观病理表现的关系，寻找微观辨证依据。

IgA肾病诊断主要依靠免疫病理，以IgA为主的免疫复合物在肾小球系膜区沉积为特征，荧光越强，提示免疫沉积物密度越大。本研究显示，湿热证IgA+++～++++占比明显高于非湿热证，提示湿热证IgA沉积密度大。牛津分类是2009年推出的被认为较为科学且普遍应用的IgA肾病分类方法，其特点是每个病理参数都有明确的定义，更能准确预测IgA肾病恶化的风险和预后，具有较好的可重复性[6-7]。本研究发现，湿热证与节段性肾小球硬化/粘连具有相关性，表明IgA肾病湿热证患者具有肾损害恶化的风险，应及时治疗，防止病变进展和恶化。Katafuchi积分系统按照病变严重程度进行积分，病理损害越重，评分越高，是一个较为客观的病理评价系统，常被用于科研工作。蒋氏评分明确区分了IgA肾病病理活动性病变和慢性病变，尤其强调了细胞新月体、毛细血管袢纤维素样坏死等活动性病变的重要性。本研究发现，湿热证肾小球节段性病变、肾间质炎性细胞浸润及破坏毛细血管袢活动性病变较为突出，Kendall's tau-b相关分析进一步表明，湿热证与上述病理指标呈显著正相关。综合荧光强度、牛津分类、肾脏病理积分及相关分析结果显示，湿热证病理损害是以荧光较强、肾小球活动性病变、肾间质炎症病变及节段性肾小球硬化或粘连为特征。有研究认为，IgA肾病湿热证与感染关系密切，而感染是肾病免疫反应的启动因子[11]。IgA肾病兼湿热证候时可能标志细胞免疫处于活化状态，细胞因子和炎性介质释放增加，免疫复合物沉积较多，造成肾小球、间质的急性病理损伤，且容易出现节段性慢性病变。

IgA肾病中医核心病机是正虚邪实[12]，而邪实证候的产生不外乎外感与内生。《温热经纬·湿热病》言“太阴内伤，湿饮停聚，客邪再至，内外相引，故病湿热，此皆先有内伤，再感客邪”。可见，正气虚损时，湿邪易聚，由于湿性重浊黏滞，病情缠绵，湿郁日久化热，湿热胶着，或因感受湿热邪气，内外相合，戕夺正气，正邪分争，导致免疫炎症反应异常活跃，病情尚急，故病理活动性病变突出。随着病情进展，可出现慢性病变，但以肾小球节段性病变为主。而湿热证与肾小球球性硬化与血管透明变性呈负相关，提示当出现球性硬化及血管透明变性时已经变生他证，表明湿热证是中西医结合治疗干预的关键阶段。因此，可考虑将IgA+++～++++、破坏毛细血管袢活动性病变、间质炎性细胞浸润及肾小球节段性硬化或粘连赋予中医学理论内涵，作为IgA肾病湿热证候诊断的参考指标引入微观辨证之中，积极干预，以防变生他证导致病变进展。

综上所述，IgA肾病湿热证具有一定靶器官病理特征，由于传统中医宏观辨证存在一定的局限性和主观性，IgA肾病湿热证的诊断可参考相关性病理指标，将中医辨证向微观化延伸，有望提高IgA肾病辨证准确率，同时积极治疗湿热证，对于控制IgA肾病活动性病变、延缓肾损害进展具有重要意义。

参考文献：

[1] 陈香美，陈以平，李平，等.1016例IgA肾病患者中医证候的多中心流行病学调查及相关因素分析[J].中国中西医结合杂志，2006，26（3）：197- 201.

[2] 万廷信，赵著华，李建忠，等.IgA肾病证候分布与临床相关性研究[J].中医药学报，2009，37（4）：50-54.

[3] 邹万忠.肾活检病理学[M].北京：北京大学医学出版社，2006：24-25， 102-107.

[4] 郑筱萸.中药新药临床研究指导原则（试行）[M].北京：中国医药科技出版社，2002：156-162.

[5] 中华中医药学会肾病分会.IgA肾病的诊断、辨证分型和疗效评定[J].上海中医药杂志，2007，41（5）：9-10.

[6] Roberts IS， Cook HT， Troyanov S， et al. The Oxford classification of IgA nephropathy：Pathology definitions， correlations， and reproducibility[J]. Kidney Int，2009，76（5）：546-556.

[7] Cattran DC， Coppo R， Cook HT， et al. The Oxford classification of IgA nephropathy：rationale， clinicopathological correlations， and classification[J]. Kidney Int，2009，76（5）：534-545.

[8] Katafuchi R， Kiyoshi Y， Oh Y. Glomerular score as a prognosticator in IgA nephropathy：its usefulness and limitation[J]. Clin Nephrol，1998，1：1-8.

[9] Jiang L， Liu G， Lv JC， et al. Concise semiquantitative histological scoring system for immunoglobulin A nephropathy[J].

Nephrology（Carlton），2009，14（6）：597-605.

[10] 时振声.时氏中医肾脏病学[M].北京：中国医药科技出版社，1997：757.

[11] 王丽萍，陈建，庄永泽，等.IgA肾病湿热证与临床病理的相关性研究[J].中华中医药学刊，2008，26（1）：178-180.

[12] 中国中西医结合学会肾脏疾病专业委员会.IgA肾病西医诊断和中医辨证分型的实践指南[J].中国中西医结合杂志，2013，33（5）：583-585.

（收稿日期：2015-01-31；编辑：陈静）