四个月含加替沙星的超短程方案用于治疗结核病的研究



四个月含加替沙星的超短程方案用于治疗结核病的研究

Merle CS, Fielding K, Sow OB, et al. A four-month gatifloxacin-containing regimen for treating tuberculosis. N Engl J Med， 2014,371(17):1588-1598.

缩短抗结核治疗的疗程可以增加患者的依从性，有利于结核病的病例管理和疫情控制，从而降低耐药的发生。

本研究是一项随机、开放、对照和非劣性的三期临床试验，研究对象选于2005年6月至2009年10月，来自撒哈拉沙漠以南的五个非洲国家(贝宁，几内亚，肯尼亚，塞内加尔和南非)，入组条件为：年龄18～65岁、痰涂片抗酸杆菌阳性、对利福平敏感的初治肺结核患者，共有1836例患者参与，其中1356例患者入选到最后的修正后意向性分析集中。两组患者随机分配，基线数据差异无统计学意义。试验组(694例)采用的抗结核化疗方案为4个月含加替沙星(Gfx)的治疗方案(2HRGZ/2HRG)，该方案在2个月强化期内使用Gfx(400 mg，1次/d)代替乙胺丁醇(EMB)，在2个月的巩固期中，Gfx联合使用利福平(RFP)及异烟肼(INH)；对照组(662例)抗结核治疗方案为6个月的标准化疗方案(2HREZ/4HR)。治疗前、治疗后每个月、疗程结束后每2或3个月随访1次直至疗程结束后24个月。观察指标包括一次痰涂片、一次痰培养和药物敏感性检测，安全性检测主要包括心电图和血糖检查。主要疗效观察终点是治疗结束后24个月的两组不良转归(治疗失败、复发、死亡，或研究中途退出)的差异，次要观察终点为治疗2个月的痰菌阴转率和疗程结束时的两组不良转归的差异；本研究中设定非劣效性界值为6%。

在治疗结束后的24个月，两组患者的不良转归率在试验组为21.0%，对照组较低为17.2%，经修正后两组的差异为3.5%(95%CI=-0.7～7.7)；2个月的痰菌阴转率差异无统计学意义；研究还发现对照组与试验组相比在治疗期间有较高的退出率(分别为5.0%和2.7%)，以及更高的治疗失败率(分别为2.4%和1.7%)，但复发率较低(分别为7.1%和14.6%)。此外，本研究显示：试验组方案不会导致QT间期延长或糖代谢障碍。

本研究中,虽然试验组与对照组相比，其出现不良转归的差异在修正的意向性分析中为3.5%，高于本研究设定的劣侧界值-6%(本文设定非劣效性界值6%，故而劣侧界值为-6%)；但是试验组复发率明显高于对照组。因此，4个月含加替沙星的抗结核治疗方案在主要疗效观察终点并没有显示出与标准方案对比的非劣效性，但可能对一部分患者(如非空洞初治肺结核患者)有效。作者考虑本次研究未能显示4个月方案非劣效性的原因可能是由于试验组加替沙星用量不足(日剂量和总剂量)造成：在本次研究中，加替沙星并非按体重给药，并且在治疗期间每周给药仅6 d，因此在试验组患者肺内有空洞、或BMI指数更高时，加替沙星在体内可能不能达到有效杀菌浓度，该想法需要对加替沙星的血药浓度进行药代动力学-药效学进一步研究以提供相关依据。

注 非劣效性(non-inferiority)试验或等效性(equivalence)试验：试验的目标是显示试验药物的疗效与某种已知的阳性药物“不差”或“相当”。为叙述方便,我们统一用δ表示界值,并以-δ表示劣侧界值,以δ表示优侧界值。非劣效性试验仅用-δ一个界值,而等效性试验要用-δ和δ两个界值。按单侧100(1-α)%可信度,计算出(试验组结果-对照组结果)可信区间的下限CL,若[CL,∞)完全在[-δ,∞)范围内,或者CL>-δ,可下非劣效性的结论。

同济大学附属上海市肺科医院结核病临床研究中心

上海市结核病(肺)重点实验室

沈彦恒 编译 沙巍 审校

(本文编辑：王然 薛爱华)

10.3969/j.issn.1000-6621.2015.10.002

2015-09-08)