复发性流产病因分析及免疫治疗效果观察

林丽虹，李继红 (广东省珠海市妇幼保健院，广东 珠海 519000)

复发性流产(RSA)是指同一性伴侣连续发生3 次及3 次以上的自然流产［1］。目前对于原因不明复发性流产的治疗方法很多，如淋巴细胞主动免疫治疗、免疫球蛋白被动免疫治疗、低分子肝素钠的抗凝治疗及常规的HCG、黄体酮保胎治疗等［2］。通过研究发现:免疫治疗能够改善复发性流产的分娩结局。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料:我院自2012 年1 月～2014 年6 月共收治复发性流产患者90 例，年龄在24 ～45 岁，平均32.13 岁，所有患者流产经历均在3 次或以上。将上述患者以每组30 例分为三组，A 组30 例行主动免疫联合被动免疫治疗及常规保胎治疗，B 组30 例行被动免疫治疗及常规保胎治疗，C 组30 例行常规保胎治疗。三组患者的年龄、孕次比较，差异无统计学意义(P ＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 复发性流产病因调查:对90 例患者夫妇双方的家族遗传史、孕早期感染史、用药史、毒物接触史、生殖器发育情况等进行详细询问及检查;对女方既往妊娠流产史详细了解，针对优生四项、封闭抗体、妇科内分泌激素、不孕症四项(抗心磷脂抗体、抗子宫内膜抗体、抗精子抗体、抗卵巢抗体)、甲状腺功能、OGTT 及胰岛素抵抗试验、生殖道支原体衣原体等进行检验。同时检测男方精液常规、生殖道支原体衣原体。

1.2.2 治疗方法:主动免疫疗法:主动免疫原选丈夫淋巴细胞(本单位暂未开展选择第三方淋巴细胞注射)，抽取供者外周血30 ml，在无菌条件下常规分离提取淋巴细胞，生理盐水洗涤3次后，调至淋巴细胞浓度为(2 ～4)×107/ml，细胞悬液约3 ml，用皮内注射的方法，注入女方左右手臂内6 ～8 个点。4 周1次，4 次为1 个疗程。疗程结束2 周后复查封闭抗体。如阳性则指导受孕，如仍为阴性则再次行淋巴细胞主动免疫治疗，2 次后不管复查的封闭抗体是否阳性均指导受孕。

被动免疫疗法:在确定妊娠后给予华兰生物制药厂生产的丙种球蛋白(2.5 g/瓶)，5 g/d，每个疗程7 天或10 g/d，每个疗程3 d。每隔3 周1 个疗程直至孕12 周。常规保胎法:在确定妊娠后给予hCG 2 000 U，肌内注射，1 次/d，直至孕10 周。黄体酮20 ～40 mg，肌肉注射，1 次/d，孕10 周逐渐减量。地屈孕酮片10 mg，口服，2 次/d;滋肾育胎丸5 g，口服，3 次/d，至孕12周。

1.3 统计学方法:数据采用SPSS 13.0 统计学软件进行统计分析，组间对比采用χ2检验，以P ＜0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

三组分娩成功率比较结果:见表1。

表1 三组分娩成功率比较结果(例)

上表中分娩成功率是指分娩例数占总例数的比例。常规保胎法中仍有11 例于12 周前流产，其中8 例为稽留流产。于孕12 ～20 周间7 例同样发生稽留流产，2 例因发生宫缩自然流产。而主动免疫联合被动疗法与被动免疫疗法组中，均分别有一例保胎至12 周后行胎儿NT 检测及唐氏筛查发现胎儿异常后建议终止妊娠。由结果可知，主动免疫联合被动疗法与被动免疫疗法的成功妊娠至12 周及分娩率要远远大于常规法，差异具统计学意义(P ＜0.05);而主动免疫联合被动免疫法与单纯被动免疫法对比，差异无统计学意义(P ＞0.05)，但联合免疫治疗比单纯被动免疫治疗结局妊娠至12 周及成功分娩率仍较高。

3 讨论

3.1 复发性流产病因分析:导致复发性流产的原因是多方面的，大部分原因至今还未明确，而其他已明确的原因包括解剖因素、内分泌因素、患者自身免疫因素、感染因素、遗传因素及男性因素。解剖因素主要表现为子宫肌瘤、子宫纵隔、宫腔黏连等，其中又以子宫纵隔最为常见，由于宫腔狭窄影响供血，最终对孕囊着床产生影响［3］。内分泌因素主要表现在孕酮异常方面，孕酮分泌不足会影响到子宫内膜的发育，从而对正常的分泌功能产生影响，最终导致流产。微生物感染会对母体、胚胎等产生不良影响，因此也是导致复发性自然流产的原因之一［4］。而早期流产患者中，尤其是不足6 ～8 周者，一半是由于胚胎染色体异常所致，尽管夫妻双方染色体正常，但在配子形成或胚胎发育时有可能出现染色体异常，且流产时间与染色体异常有相关性。在胎儿－胎盘单元建立过程中，母体对移植胚胎的适应性免疫反应是关键环节，因此免疫因素可能引发复发性流产［5］。当然，多数复发性流产原因并不十分明确，而其中主要是封闭抗体阴性。封闭抗体阴性的复发性流产的患者，由于人类白细胞抗原相容性异常的高，使母体的免疫系统对胎儿发生排斥而造成流产［6］。

3.2 复发性流产的临床治疗:近年来随着研究的不断深入，免疫疗法在复发性流产的临床应用越来越多。免疫疗法分为主动免疫治疗与被动免疫治疗。在主动免疫治疗中，注射父方或第三方淋巴细胞可刺激患者免疫系统产生封闭抗体［7］。当妻子再次妊娠时，这些封闭抗体就能识别胚胎上来自丈夫的抗原，并与之结合，继而产生封闭作用，使胚胎得到保护并生长发育。淋巴细胞主动免疫治疗不仅能增加患者体内封闭抗体的浓度，还能降低自然杀伤细胞毒性，提高成功妊娠率。而被动免疫治疗则静脉输注免疫球蛋白，免疫球蛋白抗流产的机制可能是其免疫调节作用［8］。由此可见，其可中和母体循环中自身抗体，对补体介导的细胞毒作用起到抑制作用，并对细胞因子的释放进行调节，维持胚胎植入和早期妊娠。

本研究针对复发性流产采用了三种不同的治疗方案，对比临床结果可知，与单纯常规保胎法相比，主动免疫联合被动免疫疗法与被动免疫疗法的临床效果更好，两者联合使用治疗效果更佳，成功率更高。

［1］ 谢 幸，苟文丽.妇产科学［M］.第8 版.北京:人民卫生出版社，2013:49.

［2］ 张建平.流产基础与临床［M］.北京:人民卫生出版社，2012:185.

［3］ 林其德，汪希鹏.原因不明复发生流产的病因病理生理机制与治疗研究进展［J］.中国实用妇科与产科杂志，2011，23(1):5.

［4］ 刘 婷，陈海梅.比较不同方法治疗原因不明复发性流产的疗效［J］.中国医药指南，2010，8(10):36.

［5］ 洪秀仪，金恒善，黎文清.免疫性复发生流产的基础病因及临床治疗［J］.中国医药导报，2011，4(4):55.

［6］ 苏 琳，孙 燕，欧 珊，等.淋巴细胞主动免疫治疗复发性流产的疗效分析［J］.吉林医学，2012，33(9):1822.

［7］ 植自勤，黄惠平，黄小静.大剂董免疫球蛋白在封闭抗体阴性复发性流产孕妇中的应用［J］.广州医药，2010，41(3):53.

［8］ Calleja－Agius J，Brincat MP.Recurrent miscarriages:what is the role of cytokines［J］.Gynecol Endocrinol，2008，24(12):663.