急性胰腺炎相关指标对急性肾损伤早期预测价值的研究

林梦娟 黄振鹏 余保平

武汉大学人民医院消化内科(430060)

急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)系指多种原因引起的胰酶激活，继以胰腺局部炎症反应为主要特征，伴或不伴其他器官功能改变的疾病，是临床常见的急腹症之一［1］。AP的炎症反应可局限于胰腺本身，亦可波及胰腺周围的脂肪组织和邻近器官，甚至远处脏器，从而引起多脏器功能衰竭［2］。肾脏是AP患者出现全身炎症反应时最常累及的脏器之一，易引起急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)，其病死率约为无肾损伤者的5倍(66.6%对14.5%)［3］。血清肌酐是预测和诊断AKI最常用的指标，但有研究认为肾功能损失达50%时血肌酐水平才开始发生变化［4］，且其影响因素较多，因此，血肌酐水平的敏感性和特异性均较差，依赖血肌酐这一指标预测AKI将错过从AKI到急性肾衰竭的治疗时间窗，从而大大增加AKI的病死率。因此，临床上迫切需要寻求能早期预测AKI的指标。目前AKI的发生机制还未被完全阐明。一些研究认为AP初期的低血流量［5］和急性肾小管坏死［6］可导致AKI。亦有研究证实内脏低灌注、内毒素血症和细菌易位均与 AKI的发生有关［7］。而 Sadr-Azodi等［8］和Shen等［9］的研究认为AP患者常合并肥胖、糖尿病、高三酰甘油血症，而这些慢性代谢性疾病与AKI的发生密切相关。以往多强调细胞因子在AKI中所起的作用，而忽略了其他慢性合并症和生理状态对肾脏功能损害产生的不可或缺的作用。目前，仍缺乏早期准确预测AKI的指标。本研究通过筛选AP患者的临床常用指标，旨在探讨其早期预测AKI的价值。

对象与方法

一、临床资料

选取2014年1月-2014年12月武汉大学人民医院收治的符合AP诊断标准［1］的205例AP患者。根据最新AKI的KDIGO诊断标准［10］分为AKI和非AKI组。AKI的纳入标准为符合以下任意一条:①入院48 h内血清肌酐升高≥26.5μmol/L(0.3 mg/dL);②血清肌酐升高超过基础值的1.5倍及以上，且明确或经推断上述情况发生于7 d内;③尿量小于0.5 mL·kg-1·h-1且持续6 h以上。AKI的排除标准:①其他原因引起的急性或慢性肾功能损伤;②入院前已进展为AKI的AP患者。

二、研究方法

收集研究对象的人口统计学特征、有无饮酒和抽烟史、慢性疾病谱、起病到就诊的入院前时间、入院后生命体征、48 h内各项生化指标、病情变化情况、住院天数和预后，并行Ranson评分［11］和BISAP评分［12］。

三、统计学分析

结 果

一、组间各指标的差异。

205例AP患者中，轻度急性胰腺炎(mild acute pancreatitis，MAP)、中重度急性胰腺炎(moderately severe acute pancreatitis，MSAP)和重度急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)患者分别为92例(44.9%)、72 例(35.1%)和 41 例(20.0%)。MSAP和SAP患者在病程中出现不同程度的器官功能衰竭，其中急性呼吸窘迫综合征25例(12.2%)，AKI 30例(14.6%)，循环衰竭41例(20.0%)，消化道出血5例(2.4%)，其他原因(包括严重胰腺局部、全身并发症等)50例(24.4%)。AP病因为胆源性AP 88例(42.9%)，酒精性 AP 27例(13.2%)，高脂血症性AP 59例(28.8%)，ERCP术后胰腺炎2例(1.0%)，其他原因(包括药物性、感染性、外伤、oddi括约肌功能紊乱、不明原因特发性以及胰腺异常分裂等)引起的AP 29例(14.1%)。

AKI组男性所占比例显著高于非AKI组(P＜0.05)，两组年龄、抽烟、饮酒和病因构成无明显差异(P＞0.05)。两组入院前时间、入院48 h内血肌酐和血尿素氮水平无明显差异(P＞0.05)，AKI组Ranson评分、BISAP评分、D-二聚体、降钙素原(PCT)、CRP、血糖和三酰甘油水平显著高于非AKI组(P＜0.05)，血钙水平显著降低(P＜0.05)。此外，AKI患者胸腔积液阳性的比例亦明显高于非AKI患者(P＜0.05)(表1)。

二、各指标预测AKI的效能

入院后首次检测的D-二聚体早期预测AKI发生的准确性较高，AUC为0.881(95%CI:0.810～0.951，P＜0.05)，当临界值为2.87 mg/L时，敏感性和特异性分别为85.7%和72.6%。在所研究的单一生化指标中，PCT的准确性仅次于D-二聚体，当临界值为0.582 ng/mL时，敏感性为87.5%，但特异性较低为68.3%。Ranson评分的临界值为3.5分时，敏感性和特异性均较高;BISAP评分的临界值为2.5分时，特异性较好，敏感性较差，但两评分系统早期预测AKI的准确性均不及D-二聚体。血糖、CRP和三酰甘油的准确性、敏感性和特异性均不理想(表2)。

表2 各指标预测AKI能力的比较

三、各指标与AKI关联强度分析

Logistic回归分析显示，D-二聚体的临界值为2.87 mg/L时，其OR值为15.892(95%CI:5.164～48.903，P＜0.05)，即可以认为D-二聚体水平大于2.87 mg/L的AP患者发生AKI的风险是小于该水平患者的15.892倍。PCT、Ranson评分和BISAP评分的OR值均大于15。血钙和CRP的OR值小于上述四项指标，但仍大于7。血糖和三酰甘油的OR值分别为7.408和5.083(P＜0.05)，因此，高血糖和高三酰甘油均为AKI的危险因素。胸腔积液患者发生AKI的风险是无胸腔积液患者的4.222倍(P＜0.05)(表3)。

表3 各指标的Logistic回归分析结果

讨 论

AKI是AP早期常见的并发症，常在AP起病一周内出现，可使AP的病死率升高5倍［3］。本研究认为AKI的发生与患者的年龄、抽烟和饮酒状况均无关(P＞0.05)，与以往研究［13］结果一致。本研究还发现，AKI组血肌酐和血尿素氮水平与非AKI患者相比无明显升高，因此这两个指标不能早期预测AKI的发生。

本研究结果显示，Ranson评分预测AKI的准确性较高，两者的关联强度亦较高。但Ranson评分只能在入院48 h后获得，而以往研究显示，62.8%的AKI出现在AP发病后的第一个24 h内，34.9%的AKI出现在发病后的第2天，因此，相当一部分患者在获得Ranson评分前就已进展为 AKI［13］。此外，Ranson评分系统内部指标较多，评分步骤较繁琐，使其临床应用受到了一定限制。BISAP评分系统内部指标较少，应用方便，可在早期迅速、准确预测AKI的发生。本研究显示BISAP评分早期预测AKI发生的准确性高，且两者的关联强度亦较高。

本研究结果显示D-二聚体是所有指标中早期预测 AKI准确性最高的指标，AUC高达 0.881(95%CI:0.810～0.951，P＜0.05)，甚至优于BISAP评分系统，且其与AKI的关联强度大于PCT和血钙，是较好的早期预测AKI的指标。大部分研究认为，AP晚期全身炎症反应综合征引起凝血和纤维蛋白溶解系统功能障碍，使肾脏微血管血栓形成从而导致AKI，该过程中D-二聚体水平明显升高。此外，AKI时肾脏通过尿液排泄D-二聚体的能力下降，进一步导致 D-二聚体升高［14］。Guerchicoff等［15］和 Hingorani等［16］的研究证实 ST 段抬高型心肌梗死急诊PCI术后造影剂相关的AKI和造血干细胞移植术后AKI患者的D-二聚体水平也明显升高。故D-二聚体特异性不高，其他脏器出现功能衰竭时，其也可升高，且D-二聚体随着器官衰竭数的增加而增高(r=0.356，P=0.019)［17］。

PCT亦是较好的早期预测AKI的指标，AUC为0.803，其准确性不及D-二聚体和BISAP评分，优于血钙和CRP。当PCT临界值为0.582 ng/mL时敏感性较好，但特异性较低。目前，PCT常用于胰腺坏死感染的早期预测，对AKI预测的研究较少。脓毒症是AP患者合并AKI的重要原因之一，因此，理论上AKI患者PCT高于非AKI患者［3］。此外，Wagner等［18］和 Martinez等［19］的基于猪脓毒症模型的动物实验研究发现，对PCT进行早期和晚期的免疫中和均能明显减少全身性和肾脏并发症。更有研究显示，PCT对肾脏系膜细胞具有直接的细胞毒性作用，因此PCT在AKI的发生中也可起毒性介质的作用［20］。Meisner［21］和 Huang 等［3］的研究结论与本研究结果一致。

低钙血症与AKI的发生有一定关联，其OR值为9.788(95%CI:4.193～22.850，P＜0.05)，但该指标预测AKI的准确性较低，AUC仅为0.782(95%CI:0.683～0.882，P ＜0.05)，低于 D-二聚体和PCT。有研究认为，AP早期随着病情进展肾脏损伤逐渐加重，肾脏中1α-羟化酶表达逐渐降低，影响1，25-二羟基维生素D3的生成，从而引起低钙血症，因此低钙血症与肾脏损伤密切相关［22］。血钙预测AKI的准确性较差，但与其他指标联用时，预测准确性可大大提高。Mentula等［23］发现白细胞介素(IL)-10(＞50 pg/mL)联合血钙(＜1.65 mmol/L)预测器官功能衰竭的敏感性和特异性分别为88%和93%，OR值达94。

本研究认为CRP预测AKI的准确性较差，AUC仅为0.741，与Huang等［3］的前瞻性队列研究结果一致。此外，因其在应激状态下升高，故特异性较差。本研究发现AKI患者血糖和三酰甘油水平明显高于非AKI患者(P＜0.05);Logistic回归分析显示AP发病初期高血糖和高三酰甘油状态均为AP患者发生AKI的危险因素(OR值分别为7.408和5.083)。高血糖可导致急慢性肾损伤的机制已明确，而高三酰甘油血症与AKI的关系还有待进一步研究证实。动物实验［24］发现，高三酰甘油血症可增加肾小球和肾小管的滤过，加重肾小球硬化。以往研究［13］也认为高三酰甘油血症是AP早期发生AKI的较强危险因素，OR值为2.964(95%CI:1.485～5.915，P=0.007)。

综上所述，D-二聚体早期预测AKI的准确性高于BISAP评分、PCT和血钙，且与AKI的发生有强关联。BISAP评分内部指标较少，应用方便，准确性仅次于D-二聚体。PCT也是较好的早期预测AKI的生化指标，准确性以及关联强度均优于CRP。此外，高血糖和高三酰甘油血症为早期发生AKI的危险因素。

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