胆道支架联合抗肿瘤治疗对肝外胆管癌治疗疗效分析

张凯 张萌帆 任建庄 徐苗 黄郭灏 陈鹏飞 王朝阳 韩新巍

·非血管介入·

胆道支架联合抗肿瘤治疗对肝外胆管癌治疗疗效分析

张凯 张萌帆 任建庄 徐苗 黄郭灏 陈鹏飞 王朝阳 韩新巍

目的 探讨胆道支架联合抗肿瘤方法治疗肝外胆管癌疗效。方法 搜集2013年1月至2014年3月我科收治并于经皮肝穿刺胆道造影术（PTC）中行胆道内钳夹活检病理证实为肝外胆管癌的123例梗阻性黄疸患者临床及影像学资料。60例患者行金属自膨式金属支架置入联合后续抗肿瘤治疗。将此60例患者随机分为A、B、C三组，每组20例患者，其中A组患者行动脉灌注化疗；B组患者行胆道内125I粒子链置入；C组患者行动脉灌注化疗+胆道内125I粒子链置入。同期纳入62例仅行胆道支架置入患者作为对照组。观察对照组、治疗组及不同治疗方式各亚组间手术并发症及黄疸缓解情况，密切随访并比较术后3个月和6个月支架的通畅性。结果 所有患者术后通过门诊或电话随访均获得完整随访。术后所有患者总胆红素及直接胆红素均明显下降。治疗组及对照组术后3个月支架通畅率分别为56/60、51/62（P=0.06），其中A、B、C三亚组支架通畅率分别为：18/20、19/20、19/20（P=0.7684）。术后6个月支架通畅率分别为：42/60、27/62（P=0.0032），其中A、B、C三亚组支架通畅率分别为：13/20、11/20、18/20（P=0.0477）。结论 支架置入术联合抗肿瘤治疗能明显延长支架通畅时间。而不同抗肿瘤治疗方式之间，灌注化疗联合粒子链内照射治疗的综合治疗方式对延长支架通畅时间更有优势。

胆管癌； 梗阻性黄疸； 介入； 抗肿瘤治疗

胆管癌是胆管上皮细胞的恶性肿瘤，早期常无明显症状，当患者出现梗阻性黄疸时肿瘤常已发展至中晚期，丧失外科根治机会[1]。此时经皮肝穿胆道造影（percutaneous transhepatic cholangiography,PTC）并引流管置入或支架置入为减黄手术首选，但其仍为一种姑息性治疗。PTCD术后联合全身化疗和放疗目前已多有报道，且证实能明显延迟患者生存期和支架通畅时间[2-3]，但限于患者体质差原因，多数患者无法耐受规律、全程放化疗。近年来随着介入放射学技术及材料的发展，动脉灌注化疗和粒子内照射治疗因其疗效好不良反应少，创伤小越来越在肿瘤治疗中得到体现。

对象与方法

一、一般资料

搜集 2013年1月—2014年3月我科收治并于PTC术中行胆道内钳夹活检病理证实为肝外胆管癌的123例梗阻性黄疸患者临床及影像学资料。60例无手术切除指征或不愿接受外科手术的患者行自膨式金属支架置入后联合后续抗肿瘤治疗。男36例，女24例，年龄46～78岁，平均68.6岁。将此60例患者随机分为A、B、C3组，每组患者20例。A组患者行动脉灌注化疗，化疗药物为顺铂+吉西他滨，剂量为全身标准剂量的1/3，平均3～5次；B组患者行胆道内125I粒子链置入；C组患者同时行动脉灌注化疗+胆道内125I粒子链置入。同期纳入62例相似病情患者仅行胆道支架置入患者作为对照组，男33例，女29例，年龄31～81岁，平均66.3岁。

二、手术方式

1.PTC、PTCB、胆道支架：患者仰卧于DSA检查台上，右侧季肋区消毒铺巾，利多卡因局麻后应用22G千叶针成功穿刺肝内胆管，造影证实后引入PTC三件套扩张器，交换入水膜导丝，引入5F KMP导管，二者配合下打通胆道梗阻，交换入绿加硬导丝，经导丝引入9F鞘管，经鞘管引入胆道活检钳，定位与胆管梗阻段后行钳夹取活检术，所有患者均取胆总管组织2～3块，分送不同医院行组织病理活检。后拔出鞘管经导丝引入支架输送系统，定位准确后成功释放支架，造影证实支架通畅良好。

2.后续抗肿瘤治疗

（1）肝动脉灌注化疗：股动脉穿刺并留置导管于肝动脉，依据Valle等[4]研究的全身化疗方案，所用剂量为全身标准剂量的1/3。顺铂8 mg/m2（体表面积）溶于350 ml生理盐水中经导管维持2 h泵入，200 ml生理盐水维持30 min泵入水化后，吉西他滨330 mg/ m2（体表面积）溶于350 ml生理盐水经导管位置30 min泵入，每4周为一个周期，平均行灌注化疗3～5次。

（2）胆道粒子链置入：根据胆管梗阻部位长度及CT显示肿瘤范围计算出所需125I粒子数，后将胆道引流管套装内的蓝色封堵管远端封闭，自近端依次置入相应数目125I粒子。粒子链制成后在DSA透视下沿9F长鞘送入胆道内，将有粒子部分置于胆总管病变区域，使粒子链与胆管癌病变的长轴走形一致，而后再次沿另外一根加硬导丝送至支架及支架输送器，透视下释放支架将胆道粒子链压至支架外侧。

（3）肝动脉化疗灌注+胆道粒子链置入：具体手术方式同上述两组。

三、随访

术后1周复查胆红素，观察术后黄疸缓解情况及有无术后短期并发症。通过电话随访及门诊复查了解支架的通畅及患者生存情况，如发现支架再堵塞患者，则再次行介入治疗。对所有患者每个月进行1次随访，随访截止时间为抗肿瘤治疗后6个月。随访期内因再发黄疸死亡者列为支架闭塞，无黄疸死亡患者列为支架开通，失访患者列为支架闭塞。随访期内共失访7例患者，失访率为4.3%。

四、统计学分析

应用SAS 9.2统计软件进行统计学分析。分组间比较应用χ2检验，治疗组亚组间应用Row Mean Scores Differ Text分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

五、并发症

对照组7例患者行胆道钳夹活检后出现胆道出血。A组1例患者行胆道钳夹活检后出现胆道出血，1例患者出现术后剧烈呕吐。B组术后1例患者术后高热，1例患者出现右侧季肋区疼痛。C组术后2例患者出现胆道出血，1例患者出现高热伴右侧季肋区疼痛。给予对症处理后所有并发症均于术后1周内消失。围术期内无患者死亡事件发生。

结 果

3个月随访期内：对照组：2例患者死于再发黄疸引起的肝功能衰竭，1例患者死于肿瘤进展而无再发黄疸，1例患者失访。另有8例患者黄疸症状复发，重新行PTC证实为支架内闭塞，3例患者再次行支架置入，另5例患者行外引流管置入以解除黄疸。治疗组：A组1例患者死于黄疸进行性加重引起的肝衰竭；1例患者再发黄疸症状，行PTC证实为支架内闭塞，再次给予支架置入治疗；B、C组各1例患者再发黄疸症状，PTC证实为支架内闭塞，给予外引流管置入治疗。6个月随访期内：对照组共5例患者死于再发梗阻性黄疸致肝功能衰竭，2例患者死于无黄疸肿瘤进展，1例患者死于门脉高压致消化道出血，共4例患者失访。另有26例患者再发梗阻性黄疸，经再次PTC证实为23例为支架内再闭塞，3例为支架内及支架端胆总管再闭塞。11例患者再次行支架置入、15例患者行引流管置入以解除黄疸。治疗组：A组2例患者死于再发梗阻性黄疸致肝衰竭、1例死于肿瘤进展致多脏器功能衰竭，2例患者失访。另有3例患者再发梗阻性黄疸，经PTC证实为2例支架内再闭塞、1例支架内及支架近肝门部胆总管再闭塞。1例患者再次行支架置入、2例患者行引流管置入治疗；B组2例患者死于再发梗阻性黄疸致肝衰竭,1例患者失访。另有6例患者再发黄疸症状，PTC证实为5例支架内再狭窄，1例支架内及支架近肝门部胆总管再闭塞。6例患者均行引流管置入治疗；C组1例患者死于门脉高压致消化道出血，2例患者再发黄疸症状，PTC证实为支架内再狭窄，均给予引流管置入。对照组及治疗组术后3个月支架通畅率分别为51/62、56/60，χ2=3.4685，P=0.06，无统计学意义。其中A、B、C三亚组支架通畅率分别为：18/20、19/20、19/20（χ2=0.5268，P=0.7684，差异无统计学意义）。术后6个月支架通畅率分别为27/62、42/60，χ2=8.6832，P=0.0032，差异有统计学意义，OR=1.6074 95%CI[1.1576-2.2320]，相对抗肿瘤治疗来说，单纯治疗是危险因素，其中A、B、C三亚组支架通畅率分别为：13/20、11/20、18/20，差异有统计学意义（χ2=6.0873，P=0.0477）。具体见表1。

对照组并发症为11.3%，治疗组并发症为11.6%，其中A、B、C三组并发症分别为10%、10%、15%。组间并发症发生率无显著差异。

讨 论

胆管癌为起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，是胆道系统最常见恶性肿瘤，占所有消化道肿瘤的3%[5]。胆管癌起病隐匿，多数患者以无痛性梗阻性黄疸为首发症状，然而待患者出现黄疸等临床症状时，胆管癌多已发展至中晚期而失去外科切除机会。对于生存期大于3个月且无外科手术切除指征的恶性胆道梗阻患者，支架置入已成为标准治疗方式。支架置入后有效降低黄疸症状，从而改善患者临床症状。然而支架置入为一种姑息性治疗，并没有对肿瘤进行直接有效的处理，术后存在肿瘤向支架网眼内或两侧端口不断生长致支架内再阻塞可能。文献报道胆道支架置入后中位通畅时间仅为6～9个月[6]。使用覆膜支架、合金替代支架或胆管内光动力学疗法都是为了增加支架置入后通畅时间的方法[7-8]，然而相关数据并没有证实这个结果，相反这种治疗方式却增加了胆囊炎及胰腺炎的发生率[9-10]。

支架置入后近期效果十分明显，患者黄疸症状明显改善，但肿瘤的生长、浸润、压迫等发展最终仍将影响患者总体生存期。故在患者黄疸症状解除后积极配合抗肿瘤治疗能延长患者支架通畅时长及患者生存期。所以支架置入后为延长患者生存期，抗肿瘤治疗必不可少。

动脉灌注化疗及粒子内照射治疗是目前应用较为广泛的胆管癌姑息性治疗方式。胆管癌多为乏血供肿瘤，血流速度慢，全身用药难以达到有效药物浓度。与静脉给药相比，动脉灌注化疗更有优势：①化疗药物的血浆浓度峰值和曲线下面积均低于全身化疗，药物代谢动力学方面证实动脉给药途径不良反应少，且病灶局部浓度增加从而有效抑制肿瘤生长[11-12]；②动脉灌注化介入灌注化疗时肿瘤局部以及周围淋巴结的药物浓度较高，可减少肿瘤的局部复发率；③灌注的化疗药物还可通过门脉回流入肝，杀灭门脉系统和肝内的转移游离细胞，减少术后肝转移[13]。化疗药物选用方面，Valle[4]等的一项随机对照试验研究表明，吉西他滨联合顺铂灌注化疗是目前疗效较好的方案。依据此研究，我们应用顺铂联合吉西他滨经留置导管序贯泵入。放射治疗方面，自1981年Fletcher等[14]首次应用192Ir作为放射源治疗恶性肿瘤以来，放射性粒子应用逐渐增多。192Ir粒子应用因自身限制已被125I粒子逐步取代，125I粒子是一种疗效肯定的放射性物质，已在多种肿瘤的治疗中实用，实践证明其能有效抑制肿瘤生长[15]。且植入型粒子的照射仅影响到放射源周围十分有效的区域，可减小正常组织的损伤。国外学者通过支架置入联合放射性粒子治疗胆管恶性占位，证明可有效抑制肿瘤生长，患者生存率明显延长[16]。动脉灌注化疗及粒子内照射治疗都能对肿瘤产生杀伤作用，在这基础之上，二者相结合的综合疗法作为一种新的治疗方式在临床上逐步开展。125I粒子植入避免了单纯动脉灌注化疗作用持续时间短的局限性，使治疗更加持久。同时，粒子内照射大量杀伤肿瘤细胞，肿瘤负荷减少，可增加细胞对化疗药物的敏感性。二者相互结合，可对肿瘤产生更持久、更强的杀伤作用。

不同治疗方案疗效及安全性方面分析。在术后1周的黄疸缓解率和3个月的支架通畅率方面，我们的研究发现治疗组和对照组患者并没有明显的差异，治疗组亚组之间同样没有明显差异，考虑为支架置入开通了闭塞的胆管，而肿瘤短期内缓慢生长不至于堵塞支架管腔有关。但在6个月随访中我们发现治疗组患者支架通畅时间要明显高于对照组，说明支架置入术后抗肿瘤治疗确实能够抑制肿瘤组织的生长，延长支架通畅率。而治疗组亚组之间灌注化疗联合粒子内照射组支架通畅率明显高于单纯灌注化疗组及单纯粒子内照射治疗组，说明灌注化疗联合粒子内照射治疗对肿瘤组织产生更强更持久的抑制作用，对延长患者支架通畅率及生存期的效果显著。安全性方面，治疗组与对照组手术并发症发生率分别为11.6%及11.3%，二者无明显差异，治疗组亚组之间手术并发症亦无明显差异，说明支架置入联合抗肿瘤治疗的安全性及临床适用性较高。

本研究仅为一种短期研究，和对照组相比，治疗组患者术后黄疸症状均得到明显缓解,3个月和6个月内支架通畅率令人满意。需要指出的是无论动脉灌注化疗还是粒子内照射治疗都是姑息性治疗，不可能达到根治性消除肿瘤的目的。对于非胆管上皮起源的肿瘤，如胆囊癌、肝癌或胰腺癌侵犯胆管，125I粒子能损毁到的肿瘤体积十分有限，因而胆道内粒子链内照射治疗对于适应证的选择仍有待进一步探讨。

总之，恶性胆管癌致梗阻性黄疸患者应积极进行减黄治疗，在患者解除黄疸的基础之上行抗肿瘤治疗可延长支架通畅时长，抗肿瘤治疗中以动脉灌注化疗联合粒子内照射治疗疗效更加肯定。

表1 对照组及各治疗亚组间术后3个月及6个月支架通畅率比较

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10 Pereira SP, Ayaru L, Rogowska A, et al. Photodynamic therapy of malignant biliary strictures using meso-tetrahydroxyphenylchlorin[J]. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2007,19(6):479-485.

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12 Dahmen S, Mansour W, Boujaafar N, et al. Distribution of cotrimoxazole resistance genes associated with class 1 integrons in clinical isolates of Enterobacteriaceae in a university hospital in Tunisia[J]. Microb Drug Resist, 2010,16(1):43-47.

13 Hayashibe A, Kameyama M. The clinical results of duct-to-mucosa pancreaticojejunostomy after pancreaticoduodenectomy in consecutive 55 cases[J]. Pancreas, 2007,35(3):273-275.

14 Fletcher MS, Brinkley D, Dawson JL, et al. Treatment of high bileduct carcinoma by internal radiotherapy with iridium-192 wire[J]. Lancet, 1981,2(8239):172-174.

15 Hu X, Qiu H, Zhang L, et al. Recurrent gliomas: comparison of computed tomography (CT)-guided 125I seed implantation therapy and traditional radiochemotherapy[J]. Cancer Biol Ther, 2012,13(10):840-847.

16 van Berkel AM, Huibregtse IL, Bergman JJ, et al. A prospective randomized trial of Tannenbaum-type Teflon-coated stents versus polyethylene stents for distal malignant biliary obstruction[J]. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2004,16(2):213-217.

Curative effect analysis of biliary stent combined anti-tumor therapy for extrahepatic cholangiocarcinoma

Zhang kai, Zhang Mengfan, Ren Jianzhuang, Xu Miao, Huang Guohao, Chen Pengfei, Wang Zhaoyang, Han Xinwei. Department of Interventional Radiology, the First Affliated Hospital, Zhengzhou University, Zhengzhou 450052, China

Ren Jianzhuang, Email: rjzjrk@126.com

Objective To discuss the curative effect of biliary stent combined Anti-tumor therapy for extrahepatic cholangiocarcinoma. Methods The clinical and imaging data of 123 patients diagnosed as extrahepatic cholangiocarcinoma by biliary forceps biopsy in percutaneous transhepatic cholangiography (PTC) were collected. A total of 60 patients of them were treated by self-expanding metallic stents with subsequent anti-tumor therapy. They were randomly divided into A, B, C three groups, 20 patients in each group, and artery infusion chemotherapy for A group, particles chain of 125I into biliary tract for B group and artery infusion chemotherapy combined particles chain of 125I into biliary tract for C group. Meanwhile, we bring 60 patients who only receive biliary stent placement into the study as control group. Observe the operative complication and admission of jaundice of the control group, treatment group and each subgroup that use different therapy, closely follow and compare the 3 months and 6 months of stent patency after the operation. Results All patients with postoperative get complete follow-up by outpatient or telephone, the total bilirubin and direct bilirubin of these patients were signifcantly decreased. The stent patency rate of treatment group and control group for 3 months after operation is 56/60 and 51/62（P=0.06）, and A、B、C subgroup is 18/20, 19/20, 19/20 （P=0.7684）respectively. The stent patency rate for 6 months after operation is 42/60, 27/62（P=0.0032）, and A、B、C subgroup is 13/20、11/20、18/20 （P=0.0477） respectively. Conclusions Stent placement with anti-tumor therapy can obviously prolong stent patency time. And between different anti-tumor treatment, comprehensive treatment methods of artery infusion chemotherapy with particles chain internal radiation therapy have more advantages to prolong stent patency time.

Cholangiocarcinoma; Obstructive jaundice; Interventional; Anti-tumor therapy

2014-2-9）

（本文编辑：翟仁友）

10.3877/cma.j.issn.2095-5782.2015.01.006

450052 郑州大学第一附属医院介入科（张凯、张萌帆、任建庄、徐苗、黄郭灏、 陈鹏飞、王朝阳、韩新巍）

任建庄，Email：rjzjrk@126.com