肝动脉化疗栓塞治疗原发性肝癌合并糖尿病的预后因素分析

常中飞 段峰 孙红梅 王茂强

·肿瘤介入·

肝动脉化疗栓塞治疗原发性肝癌合并糖尿病的预后因素分析

常中飞 段峰 孙红梅 王茂强

目的 分析145例肝癌合并2型糖尿病患者的临床资料，探讨肝动脉灌注化疗栓塞（TACE）的疗效及相关预后因素。方法 回顾性分析145例肝癌合并2型糖尿病患者经TACE治疗的疗效及预后因素分析。生存率用Kaplan-Meier法计算，单因素分析采用Log-Rank方法，多因素分析采用Cox回归模型。结果 DM组与非DM组患者的总生存时间无统计学差异（P＞0.05）。DM组患者较非DM组患者发生肝外转移率高，两组比较具有统计学意义（P＜0.005）。分层分析显示：DM组中，空腹血糖≥8 mmol/L与空腹血糖＜8 mmol/L相比，中位生存时间分别为15个月和30个月，具有统计学意义（P＜0.001）。Cox多元回归分析显示：空腹血糖水平、肿瘤大小、ECOG评分、BCLC分期及门脉癌栓是影响HCC合并糖尿病患者预后的独立危险因素。结论 空腹血糖水平可以作为影响HCC合并糖尿病患者疗效的独立预后因素。

癌，肝细胞； 肝动脉化疗栓塞术； 糖尿病； 预后

肝癌是最常见的恶性肿瘤之一，其中80%为原发性肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是全球第5大常见的恶性肿瘤，占肿瘤致死原因的第3位[1]。我国糖尿病的发病率逐年升高，糖尿病患者人数位居世界第二。近年来，越来越多的证据显示糖尿病与HCC存在着密切关系，已成为HCC的独立危险因素，有研究显示HCC合并2型糖尿病的预后与根治术治疗和射频消融治疗的复发率、死亡率及肝外转移率与糖尿病密切相关[3-6]。但是，经肝动脉栓塞化疗栓塞术（transarterial chemoembolization, TACE）治疗HCC合并2型糖尿病患者的预后的临床研究较为少见。鉴于此，本文对TACE治疗HCC合并2型糖尿病患者对其生存时间、预后因素等进行了研究，为HCC合并2型糖尿病患者延长生命、提高生活质量，制定合适国人的治疗方案提供依据。

对象与方法

1.病例及资料：所有患者均符合我国肝癌协作会议拟定的原发性肝癌诊断标准[7]。糖尿病诊断标准：符合美国糖尿病协会（ADA）的糖尿病诊断标准：空腹血糖水平为≥7.0 mmol/L，餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L。排除标准包括：糖尿病病程少于1年之前确诊的肝癌，有远处转移者，肝脏原发病灶切除治疗及HCV病毒感染相关性肝癌患者。本组共收集解放军总医院介入放射科 2008年12月—2011年12月间符合上述标准的HCC合并2型糖尿病患者145例，其中临床诊断123例，病理诊断者22例。我们随机从原发性肝癌患者数据库中抽取168例HCC进行对比研究，分析及整理其临床及病例资料，两组基本临床资料比较显示：年龄、性别、肿瘤大小、肝硬化、ECOG评分、肿瘤数目、Child分级、门脉癌栓及血清AFP水平均无统计学差异（P＞0.05，表1）。

表1 两组原发性肝癌患者的临床基线特征比较

2.TACE 治疗方案：两组患者TACE治疗术中用药均为以下药物：超液化碘油6～20 ml；注射用奥沙利铂（50～150 mg/m2）；注射用盐酸表柔比星（40～50 mg/m2)；注射用羟喜树碱（10～14 mg/次)；5-氟尿嘧啶注射液（500～600 mg/m2）；亚叶酸钙注射液（200～300 mg/m2）。所有病例均酌情予以1～2 mm 的明胶海绵加强栓塞供血动脉。根据肝脏肿瘤的治疗反应和患者的肝功能情况决定下一次TACE治疗，间隔时间为4～8周不等。TACE治疗后视患者情况给予止痛、止吐、预防感染和保护肝肾功能等支持治疗。

3.糖尿病治疗方法：胰岛素治疗95例，二甲双胍治疗33例，运动及饮食控制 7 例，拜糖平 3 例、格列美脲 4 例、罗格列酮 3 例。

4.随访：对所有患者每2～3个月门诊随访，检测血常规、肝肾功能、血清AFP，酌情选择超声、CT、MR和或PET-CT检查等。对不能如期进行上述方式随访者，则采用电话方式进行随访，本组患者中位随访时间16个月（1～36个月）。本组患者随访率为100%，生存期自确诊HCC日期开始计算，至死亡日期或最后随访日期为止。生存时间以月表示，313例患者随访资料完整。

5.统计学分析：统计学处理采用乘积极限法Kaplan-Meier法进行生存分析，并行Log-Rank法检验进行单因素间相关性分析和多因素用Cox风险回归模型进行分析。组间差异统计采用t检验，比例之间的差别采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

1．两组患者介入次数及不良反应的比较：DM组145例患者行TACE治疗次数为2～8次，（3.35±1.47），非DM组168例患者行TACE治疗次数为1～8次（3.29±1.16），无统计学意义（P=0.750）。TACE治疗后的副作用及并发症：两组患者均未发生感染、消化道出血、肝功能衰竭及与介入治疗相关的意外死亡。两组患者其他并发症的比较，如发热、上腹部疼痛、腹胀、便秘、恶心、呕吐和一过性肝功能障碍等栓塞后综合征，无统计学意义（P＞0.05）。所有患者均给予对症处理后好转。

2．HCC合并糖尿病患者的诊断时间及对生存期的影响：DM组患者在确诊HCC前患糖尿病的时间为 1.2～30.0年，平均为6.74±5.21年。DM组患者的总生存时间较非DM组患者无明显缩短，两组中位生存时间分别为27.0个月和31.0个月（P＞0.05），见图1。DM组的1、2、3年生存率分别为84.5%、47.5%、39.5%；非DM组的1、2、3年生存率分别为87.5%、57.5%、42.5%。

图1 不同血糖水平对HCC合并糖尿病患者生存率的影响

分层分析结果显示：在DM组中，空腹血糖≥8 mmol/L与空腹血糖＜8 mmol/L相比，中位生存时间分别为15个月和30个月，具有统计学意义（P＜0.001）。而DM组中血糖控制良好的患者，既空腹血糖＜8 mmol/L的患者与非DM组相比，中位生存时间分别为28个月和31个月，无统计学差异，P＞0.05。

3．两组患者肝外转移率的比较：至随访截止日期，DM组145例患者中，发生肝外转移者51例（35.2%，51/145），其中肺转移32例（62.7%，32/51），骨转移11例（21.6%，11/51），肝门及腹腔淋巴结转移7例（13.7%，7/51），右肾上腺转移1例（2.0%，1/51）。在发生肝外转移的患者中，有74.5%的患者血糖控制欠佳，即空腹血糖水平≥8 mmol/L。非DM组168例患者中发生肝外转移者31例（18.5%，31/168），发生肺转移者19例（61.3%，19/31），骨转移6例（19.4%，6/31），肝门及腹腔淋巴结转移5例（16.1%，5/31），脑转移1例（3.2%，1/31）。两组患者发生远处转移者比较具有统计学意义（P=0.001）。

4．生存因素分析：①单因素分析显示性别、年龄、患糖尿病时间、糖尿病治疗方式、肝硬化、肿瘤数目及肝外转移情况均存无显著相关；而空腹血糖水平、肝硬化、Child分级、ECOG评分、肝内原发肿瘤＞8.0 cm、门脉癌栓、BCLC分期、血清白蛋白水平及AFP水平是影响糖尿病合并 HCC患者预后的独立危险因素。②Cox多元回归分析显示：空腹血糖水平、肿瘤大小、ECOG评分、BCLC分期及门脉癌栓是影响HCC合并糖尿病患者预后的独立危险因素（表3）。

表2 HCC合并糖尿病患者的组间临床基线特征

表3 HCC合并糖尿病患者预后因素Cox模型多因素分析

讨 论

肝细胞癌（HCC）的发病率和死亡率显着增加。在我国各种恶性肿瘤的死亡顺位中，肝癌仅次于肺癌居第二位。经过30余年的努力，我国肝癌的治疗取得了长足进步，但总体而言，预后仍很差。在我国肝癌的主要危险因素是B、C型肝炎病毒（HBV、HCV）感染及黄曲霉毒素的摄入及长年饮用不洁水等等，但是，我们临床上发现仍有少部分肝癌患者无任何公认的致病因素。多项国内外研究表明2型糖尿病是肝癌的一个危险因素，增加肝癌发生的风险[2-5,8-9]。前瞻性研究的Meta分析结果表明糖尿病者患肝癌的相对危险度为2.01[10]。有研究证实，在糖尿病患者中，如果长期血糖控制不佳，糖化血红蛋白水平每增加1%，则增加肝癌的风险为26%-50%[11]。

肝癌合并糖尿病其肝硬化发生率高，严重肝硬化患者，其肝脏的糖原合成及储备功能下降，糖尿病对其他重要脏器如肺、心、肾所致的隐匿性病变，使得肝癌合并糖尿病在行肝切除术时风险性更大，并且影响预后。有研究显示：对孤立性大肝癌患者行手术治疗后，合并DM病人的生存时间较无DM病人的生存时间有显著的缩短（P=0.037）；合并DM组患者术后并发症发生率明显高于无DM组(P=0.001)，其并发症主要是腹腔及切口感染、肺部感染等[12]。本研究显示：全组患者介入术后均未发生感染并发症发生，我们认为可能与患者术后积极给予抗炎，预防感染等治疗有关。

Takanori等[13]回顾性研究了射频消融治疗344例HCC患者，1 年、2年和3年的复发率分别为29.3%，57.5%和75.2%，单因素分析显示：患者血糖水平，血清AFP水平及肿瘤数目与肝癌复发显着相关。多因素分析结果显示：血糖控制欠佳（P=0.0046）是影响预后的独立危险因素。分层分析结果显示：糖尿病患者中，血糖控制欠佳者与血糖控制良好的HCC患者相比，生存率明显缩短（P=0.0003）。结果表明，糖尿病本身不是影响HCC生存的重要危险因素，但血糖水平控制欠佳，高血糖是影响HCC生存的一个重要的危险信号。高血糖影响生存及导致肿瘤复发的原因可能促进肿瘤细胞的增殖，通过加速细胞周期进程，或通过活性氧的生产，从而激活蛋白激酶C和癌细胞的DNA合成增加[14-15]。

我们的研究结果显示：DM组患者的总生存期较非DM组患者无明显缩短，两组中位生存时间分别为27.0个月和31.0个月（P＞0.05）。分层分析结果显示：在DM组中，空腹血糖≥8 mmol/L与空腹血糖＜8 mmol/L相比，中位生存时间分别为15个月和30个月，具有统计学差异，（P＜0.001）。而DM组中血糖控制良好的患者与非DM组相比，中位生存时间分别为28个月和31个月，无统计学差异（P＞0.05）。

Gregory等[6]研究显示HCC合并糖尿病的患者更容易出现远处转移的发生，其共观察了256例HCC患者，在DM组中发生肝外转移者为30.9%，而非DM组发生肝外转移者为9.3%，具有统计学意义（P＜0.0001）。我们的研究中DM组145例患者发生肝外转移者51例（其中74.5%的患者空腹血糖水平≥8 mmol/L），其中肺转移32例（62.7%），骨转移11例（21.6%）；而非DM组168例患者中发生肝外转移者31例，发生肺转移者19例（61.3%），骨转移6例（19.4%）。两组患者发生远处转移者比较具有统计学意义（P=0.001）。

我们的研究结果还表明，有效的控制高血糖（＜8 mmol/L）则可减少肝癌远处转移的风险和改善整体存活率。对于糖尿病的治疗，改善胰岛素抵抗无疑是最重要的因素。最近的研究报告指出[16-17]，外源性胰岛素可能增加患癌症的风险，其机制可能与应用胰岛素治疗糖尿病，增加血液循环中胰岛素水平，胰岛素通过直接和/或间接地刺激胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor 1，IGF-1），促有丝分裂和抗凋亡效应的发生有关。另有研究显示：二甲双胍联合胰岛素控制血糖则可以抵消致癌的风险，其机制可能与二甲双胍减少某些脂肪生成酶的表达，抑制脂质合成，对脂质合成增加的HCC患者具有一定的治疗作用[18]。

总之，我们的研究结果表明，HCC合并糖尿病患者的血糖水平控制欠佳是一个显著的独立危险因素，高血糖可增加肝癌患者发生远处转移的风险和整体存率的减少。糖尿病患者血糖的控制在HCC的总体生存起到了重要作用。高血糖导致生存时间缩短的相关机制尚不清楚，可能与肝癌高血糖患者多次介入治疗、肝功能多次受到打击带来的损害，导致病情恶化有关。

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Prognostic factors of hepatocellular carcinoma with diabetes mellitus treated with transarterialchemoembolization

Chang Zhongfei, Duan Feng, Sun Hongmei, Wang Maoqiang *Department of Interventional Radiology, PLA General Hospital, Beijing，100853, China Corresponding author: Wang Maoqiang, Email: wangmq@vip.sina.com

Objective To evaluate the effect and prognostic factors of 145 cases of HCC patients with diabetes mellitus (DM) treated with TACE. Methods A retrospective analysis about the effect and prognostic factors of TACE was conducted on 145 cases of HCC patients with DM. The survival rates were calculated using the Kaplan-Meier method. The log-rank method was used for univariate analysis, and the Cox regression model was used for multivariate analysis. Results There was no marked difference the 2 groups patients in postoperative overall survival (P＞0.05). There was significant difference between the patients HCC with DM and those without DM in distant metastasis (P＜0.05). The hierarchical analysis results show: DM group comparison between groups, Compared with fasting plasma glucose≥8 mmol/L HCC patients, patients with fasting plasma glucose ＜ 8 mmol/L status, Statistically significant（P＜0.001）, The median survival time 15.0（95% CI 13.648-16.352）and 30.0（95% CI 24.979-35.021）, respectively. Multivariate analysis indicated fasting blood glucose level, tumor size ＞ 8 cm, ECOG score, BCLC grade and PVTT were independent prognostic factors. Conclusions Inadequate maintenance of blood glucose in diabetic patients is a signifcant risk factor for metastasis of HCC and for poor survival after curative TACE therapy.

Carcinoma, hepatocellular； Transarterial chemoembolization； Diabetes mellitus；Prognosis

2014-7-12）

（本文编辑：黄强）

10.3877/cma.j.issn.2095-5782.2015.01.004

100853 北京，解放军总医院介入放射科（常中飞、段峰、王茂强）；100043 北京，首都医科大学石景山教学医院北京市石景山医院肿瘤科（常中飞、孙红梅）

王茂强，Email：wangmq@vip.sina.com