UTD1药物在Ⅳ期乳腺癌病人Ⅱ期试验中的应用观察

郭凌云，范俊芳

脱环氧埃博霉素（UTD1）是我国第一个具有确定Ⅰ类Ⅳ期乳腺癌病人三线用药，UTD1的使用会带来许多以前其他化疗药物没有的副反应，如强烈的手足疼痛等，这种副反应可以使病人主动要求停药，而且UTD1副反应具有明显的累积作用，在用药过程中如果给予适当的护理干预，可以减轻副反应，从而延长药物治疗时间，进而改变病人无病生存期（PFS）和总生存期（OS）。

1 UTD1药物产生的背景

乳腺癌在女性肿瘤发病率中居第一位，进入本世纪随着紫杉类药物的应用和靶向药物的发展，乳腺癌病人的10年生存率或者治愈率大幅度提高［1］。但是Ⅳ期乳腺癌可对乳腺癌病人形成生存威胁，通常而言，使用长春新碱类药物或者氟尿嘧啶是美国国立综合癌症网络（NCCN）认可的具有Ⅰ类证据的二线化疗药物，但是对于二线化疗药物不敏感或者二线药物化疗后复发的病人，临床上无好的办法［2］。针对这个问题，近年来比较成功的药物是美国食品药品监督管理局（FDA）批准的伊沙匹隆（Ixabepilone），这是一个埃博霉素B衍生物（BMS－247550），是美国百时美施贵宝公司研发的一种半合成的埃博霉素B，通过促使肿瘤细胞微管稳定而发挥抗肿瘤作用，对于多种耐紫杉类药物治疗的肿瘤细胞有效［3］。基础研究表明，那些过度表达多种耐药基因的细胞多发生β－微管蛋白基因突变［4］。研究表明，BMS－247550对紫杉类耐药、复发以及不敏感的肿瘤病人具有良好作用。第39届美国临床肿瘤学会年会上有学者报告，应用BMS－247550治疗曾接受过蒽环类和紫杉类治疗的转移性乳腺癌病人49例，获得缓解率12%，疾病稳定率39%。另一项临床研究显示，对61例曾接受过蒽环类治疗的转移性乳腺癌病人，BMS－247550的有效率达到44%，疾病稳定率为34%。但是该药价格过高，单个病人单个疗程药物批发价格为11 063.56美元，最短的4个疗程治疗仅药物一项就需要人民币276 589元；且具有明显的副反应，即无法耐受的手足疼痛［5］。即使在Ⅱ期临床试验阶段药物全部免费，也会有一半以上的病人因为无法忍受手足疼痛而退出治疗［6］。为此，北京华昊中天生物技术有限公司为此做了结构改进，推出了UTD1，药物Ⅰ期及Ⅱ期临床试验结果均满意，与Ixabepilone相比，UTD1的副反应明显减轻，但是依然有部分病人自我感觉难以耐受［7］，临床研究发现，UTD1副反应尤其手足疼痛具有明显的剂量累积作用，通常初始阶段并不明显，适合的护理干预可以减轻手足疼痛。

2 UTD1药物Ⅱ期临床试验病人入组条件及用药方法

2.1 入选标准 ①病理学和/或细胞学明确诊断为转移性或局部晚期乳腺癌成年女性病人；②既往接受了3种以下化疗方案的肿瘤病人；③既往接受过1种蒽环类抗生素、1种紫杉烷或卡培他滨的治疗；④对蒽环类抗生素、紫杉烷或卡培他滨至少一类化疗药物产生耐药的病人，对紫杉烷耐药且禁忌进一步应用蒽环类抗生素或卡培他滨药物治疗的病人；⑤年龄18岁～70岁，美国东部肿瘤协作组（ECOG）0分～2分，预计生存期3个月以上；⑥至少有影像学可测量靶病灶，普通CT或MRI扫描病灶直径≥20mm，螺旋CT检查≥10mm；⑦神经学病变＜循环肿瘤细胞（CTC）2级；⑧本试验期间不能接受其他化疗药物的同步治疗，病人入组前如接受过其他化学药物的治疗，需经30d清除期后方可进行本试验；⑨无主要器官功能障碍，未并发心脏疾病者；⑩血液学各项检查正常，肝功能和肾功能检查正常。

2.2 排除标准 ①入组前4周内接受过化疗、放疗、生物治疗，或参加过其他药物或仪器治疗的临床试验者；②不可测量病灶或病灶不可评估者；③神经学病变≥CTC 2级；④对蓖麻油严重过敏者；⑤中度或重度肝脏功能不全者；⑥妊娠、哺乳期病人；⑦合并严重的内科疾病，包括严重心脏病、脑血管病、未控制的糖尿病、未控制的高血压、严重感染、活动性消化道溃疡等病人；⑧依从性差的病人；⑨患有不易控制的精神病者。

2.3 用药方法 2012年11月16日—2013年11月16日共有13例病人入组。①预处理：在输注UTD1药物之前30min肌肉注射或口服苯海拉明50mg，静脉注射地塞米松10mg～15 mg和西咪替丁300mg或雷尼替丁50mg。②UTD1注射液单次给药组6例给药方案：剂量为170mg/m2，第1天给药1次，静脉输注3h，21d为1个治疗周期。③UTD1注射液连续多次给药组7例给药方案：剂量为40mg/（m2·d），静脉输注1.5 h，每天给药1次，连续给药5d，21d为1个治疗周期。

3 护理

Ⅲ度手足综合征者给予大剂量维生素B6、维生素C，为保证血药浓度峰值，在首次给药1周后开始给予外部水溶性维生素［8］，考虑水溶性维生素代谢周期［9］，连续隔日静脉给药。考虑手足综合征中循环差［10］，采用气压式肢体血液循环治疗仪，通过由远心端至近心端依次充气过程，将淤积的淋巴液推回血循环中，加速手足静脉血流速度，消除水肿；促进淤血排空及肢体动脉灌注，预防凝血因子在血管内膜的黏附，防止血栓形成。气压式肢体血液循环治疗仪能增加纤溶系统的活性，使用后能刺激内源性纤维蛋白溶解活性，加速新陈代谢，改善手足部位的血液循环，提高人体体温。每次治疗20min，每日6次，给药期间隔日进行气压治疗1次。开始用药滴速为15gtt/min，20 min后滴速可调整为40gtt/min，同时遵医嘱监测生命体征，15 min监测血压、脉搏、呼吸、血氧饱和度1次，并做好记录。用药期间严格控制饮食，按时作息。随访OS及PFS。

4 结果（见表1、表2）

表1 13例病人完成药物治疗周期癌细胞转移情况

本组病人PFS平均时间为275.67d，优于全国PFS时间（221d）。

表2 副反应发生情况 例

5 讨论

乳腺癌Ⅳ期病人有明确的远处转移部位，既往的治疗通常完成了一线化疗，可选的二线化疗药物最常用的是长春瑞滨或卡培他滨，如果二线化疗药物无效或者化疗后复发，以往多用铂类或者靶向药物，通常效果不佳［11］。UTD1药物为Ⅳ期病人二线化疗失败提供了一个极好的选择，但是化疗药物的严重副反应在很多情况下迫使病人选择放弃生存期限。通常而言，高质量的护理只能保证医疗安全，但是无法扭转副反应的发生。UTD1的副反应主要是手足疼痛，但其机制不是非常明确，有渗透说等解释，也没有对症治疗方法。护理中采用大剂量维生素和气压式肢体血液循环治疗仪，以改善循环，进而改变病人的OS和PFS。作为Ⅰ类新药的Ⅱ期临床试验，虽然我们做了全国最多的病例，但是总例数依然没有达到大样本病例数，对试验期间的护理仅做了初步探索，对于具有明显危及生命的副反应显然不是护理范围内可以解决的，可是对于Ⅲ度手足综合征期望通过护理来解决，以提高整体医疗效率和新药治疗安全性。

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