应用响应曲面模型法改善肿瘤患者术后静脉镇痛效果的临床观察

刘文涛，关 雷

（首都医科大学附属北京世纪坛医院麻醉科，北京100038）

应用响应曲面模型法改善肿瘤患者术后静脉镇痛效果的临床观察

刘文涛，关 雷＊

（首都医科大学附属北京世纪坛医院麻醉科，北京100038）

目的应用响应曲面分析法建立最佳的舒芬太尼复合氟比洛芬酯静脉术后镇痛模型，获得满意的镇痛效果，降低副作用的发生。方法 选择ASAI－II级的肿瘤患者，年龄18－70岁，行胸腹部手术70例，随机分为对照组和实验组。对照组术后给予静脉镇痛泵舒芬太尼200μg＋氟比洛芬酯150mg＋生理盐水到250ml，实验组通过建立舒芬太尼与氟比洛芬酯相互作用响应曲面模型，获得理想的药物配置浓度，与常规配比方案进行效果和副作用发生率的比较。结果 通过应用响应曲面分析法获得的舒芬太尼复合凯纷镇痛浓度方案，镇痛效果与常规配比方案没有统计学差异，恶心呕吐、头晕和尿潴留的发生率低于对照组。结论 应用响应曲面分析法可以有效地分析两种药物配比浓度，有利于获得理想的镇痛效果，减少副反应的发生。

舒芬太尼；氟比洛芬酯；术后镇痛；响应曲面分析

（Chin J Lab Diagn，2015，19：1713）

术后疼痛对机体的影响很大，可引起全身炎症因子释放，引发心血管系统功能改变，延长患者恢复时间，降低就医体验。

有效的术后镇痛治疗方法，可以减轻患者痛苦，镇痛药迅速、稳定地发挥作用，使患者获得最佳的镇痛效果，可以消除不良记忆，使肺泡得到扩张，潮气量增加，呼吸频率减少，动脉血氧分压升高，术后肺部并发症减少。可促进消化道机能尽早的恢复，抑制膀胱痉挛，降低儿茶酚胺分泌。可以有效降低术后并发症和死亡率，促进患者术后早日恢复健康，增加患者的心理满意度。

术后多模式镇痛的重要性已逐渐被临床认识，根据以往常用的给药方案，获得满意的镇痛效果的同时也可能产生相应的副作用，包括在快速停药后有可能发生戒断症状、呼吸抑制、恶心呕吐（PONV）、皮肤瘙痒、尿潴留等等［1］。本研究拟构建研究镇痛药物药效学相互作用的响应曲面模型，定性和定量的分析不同镇痛药物间的相互作用规律，寻找最佳的反应阈值范围；通过计算机模拟将响应曲面模型与药代动力学模型相结合，为临床提供优化的给药方案，提高医疗安全与质量。

1 材料与方法

1.1 一般资料 本研究经首都医科大学附属北京世纪坛医院伦理委员会批准，入选受试者在术前均签署知情同意书。患者入选标准：ASAⅠ－Ⅱ级，肝、肾功能未见异常，体重波动范围在理想体重的± 25%，年龄18－70岁。无胆碱酯酶异常病史及家族史。无麻醉药品过敏史，无阿片药物滥用史，术前未接受过阿片类药物治疗的胸腹部肿瘤择期手术患者。本研究为前瞻性，随机开放式的临床研究，试验在手术结束后进行。

1.2 麻醉方案 患者术前禁食、禁饮8h，均不使用术前药物。麻醉诱导方案，静脉诱导丙泊酚2.5 mg／kg、瑞芬太尼1μg／kg，罗库溴铵0.6mg／kg；气管插管后给予七氟醚0.6－1.2MAC，瑞芬太尼0.05－2μg／kg／min，罗库溴铵5μg／kg／min麻醉维持，术中不再加用长效镇痛药物；手术结束前1h停止应用罗库溴铵，术后停用七氟醚及瑞芬太尼，待患者清醒拔管后，转入术后恢复室开始试验，监测患者血压、心电图、血氧饱和度，镇静程度，疼痛评分及不良反应等。

1.3 响应曲面模型的建立 具体方案如下：患者使用舒芬太尼和氟比洛芬酯采用Graseby3500微量注射泵静脉给药。试验设计采用Short等［3］提出的平行设计。在研究过程中，对受试者维持舒芬太尼给药浓度相对恒定，逐渐增加氟比洛芬酯给药浓度，观察药效学指标的变化。舒芬太尼和氟比洛芬酯的给药浓度分别为0.1－1.2μg／ml和0－2mg／ml。药物输注过程中，首先输注预设浓度的舒芬太尼，每30 min，按照既定的药效学指标（详见下文）对受试者进行评价，如果受试者未达到满意的镇痛效果（VAS≤3），即开始输注氟比洛芬酯，起始0.25mg／ml，再次进行药效学观察指标评价。氟比洛芬酯浓度逐渐递增，递增幅度为0.25mg／ml。如此反复进行，直至达到满意的镇痛效果或是氟比洛芬酯浓度达到2mg／ml。响应曲面模型参数通过NONMEM软件进行计算，应用MATLAB生成曲面图。

1.4 分组方法 70例患者随机分为对照组和实验组，对照组给予术后静脉镇痛泵，按照常规配比舒芬太尼200μg＋氟比洛芬酯150mg＋生理盐水配置到250ml，持续泵注5ml／h［2］。实验组患者药物配比由响应曲面模型中计算得出最佳浓度。

1.5 观察指标 选择在手术结束拔出气管导管后入术后恢复室2小时及术后48小时内进行药效学观察，分别进行疼痛视觉模拟评分（VAS），Ramsay镇静评分，心电图、血压、氧饱和度监测及临时追加镇痛药物次数，不良反应的发生频率监测。VAS评估镇痛效果的标准：0分为无痛，10分为剧痛，＜4分为轻度疼痛，4－7分为中度疼痛，＞7分为重度疼痛；Ramsay镇静评分：1分为不安静，烦躁，2分为安静合作，3分为嗜睡能听从指令，4分为睡眠状态，可唤醒，5分为呼唤反应迟钝，6分为深睡状态，呼唤不醒。

1.6 统计分析 对比两组检测指标的差异，并使用SPSS17.0进行统计分析，计量资料采用均数±标准差表示，应用t检验，等级资料采用秩和检验，P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 响应曲面模型的建立 舒芬太尼复合氟比洛芬酯的术后镇痛相互作用模型见表1。

表1 舒芬太尼复合氟比洛芬酯的术后镇痛相互作用模型

VAS0：没有给药时的基础VAS值；REST：药物浓度无限大时的VAS值，这里设为0；SU：Sufentanil舒芬太尼；FU：lurbiprofen氟比洛芬酯（凯纷）；α，γ：系数；C50SU，FU：相当于IC50。

通过Theta表中的参数结果和模型结构可以获得响应曲面三维图（图1）。

图1 舒芬太尼与氟比洛芬酯相互作用的响应曲面

通过建立舒芬太尼和氟比洛芬酯相互作用响应曲面模型，获得较理想的配比方案为舒芬太尼0.6 μg／ml＋氟比洛芬酯1.0mg／ml，速度5ml／h。即舒芬太尼150μg＋氟比洛芬酯250mg＋生理盐水配置到250ml匀速机械泵中。

共有70例患者纳入本研究，2例因手术麻醉时间较长或围术期循环波动较大术后未脱机拔管不便观察排除，其余68例患者顺利完成研究，其中男35例，女33例，年龄28－65岁［（48.12±12.70）岁］，身体质量指数（bodymassindex，BMI）18.67－32.11kg／m2。两组患者年龄、性别、ASA分级之间无统计学差异。两组患者VAS评分、镇静评分，临时追加镇痛药次数和不良反应发生情况见表2，3，两组患者在镇痛泵应用期间VAS评分、镇静评分差异没有统计学意义，临时追加镇痛药次数实验组低于对照组，有统计学差异。恶心呕吐、眩晕、尿潴留实验组多于对照组，有统计学差异。

3 讨论

胸腹部肿瘤手术患者，由于手术创伤较大，常规放置胸腹引流管，胸带腹带固定等原因，通常需要完善的术后镇痛，以减轻患者术后疼痛，改善预后，提高患者满意度［4］。常规应用舒芬太尼静脉镇痛，可以达到满意的镇痛效果，但是由于药物本身药理作用规律，为达到满意的镇痛效果单独应用舒芬太尼可引起术后尿潴留增加，皮肤瘙痒及眩晕的发生率提高。联合应用非甾体类靶向镇痛药氟比洛芬酯镇痛，可以减少阿片类药物的用量，降低相关副反应的发生。而合理的药物配比方式尚无定论［5］。

表2 镇痛效果比较

表3 不良反应比较

传统研究方法需要大量的临床实验数据进行统计分析，响应曲面分析法是近年来发展起来的用于研究药物相互作用的新方法。它克服了传统药效学分析方法的缺点，可以定性和定量的分析药物相互作用，可以全面的分析不同药物浓度组合、不同药效水平的药物相互作用。理想的响应曲面模型应该满足以下两个条件：通过模型可以计算任何一种药物配伍能达到的药效程度；能够拟合出达到理想的药物相互作用的药物配伍方式。目前文献报道的药效学模型概括为三个模型：Minto模型、Greco模型和Logit模型。Greco和Logit模型只能满足第一个条件，Minto模型可以满足这两个条件。但是Minto模型的复杂性限定了它的应用。我们对Minto模型进行了改进，改进后的模型不仅满足上述两个条件，而且被大为简化。在我们的模型中引入了参数I（Q），通过该参数可以判定药物相互作用类型，可以确定达到理想药物相互作用的药物配伍方式，有利于优化临床给药方案［6］。

经过建立舒芬太尼与氟比洛芬酯两种药物相互作用的响应曲面模型，我们得出在单独应用一种药物进行术后镇痛时，为达到满意的镇痛效果（VAS≤3），舒芬太尼浓度需达到1.5μg／ml，氟比洛芬酯需达到4mg／ml，而在两种药物联合应用时只需浓度达到舒芬太尼0.5－1.0μg／ml，氟比洛芬酯0.5－1.5 mg／ml，因此我们从中选择了既能达到满意镇痛效果，又较少发生不良反应的配比浓度进行以上试验，最终的结果也支持这一点（表2、3）。

在本研究中，我们应用改进的Minto模型［3］，通过确立两种药物的最佳配比范围后，给予患者术后镇痛，提供了完善的镇痛效果的同时，降低了皮肤瘙痒、头晕、尿潴留和恶心呕吐的发生率，提高了患者的满意度。两组比较在镇痛程度上基本相似，而对照组临时加镇痛药次数高于实验组，考虑联合用药方式药效维持更加理想，镇痛效果更加稳定。

综上所述，应用响应曲面分析作为研究多种药物联合术后镇痛的一种新的方法，对于改善术后镇痛效果，降低药物相关副作用的发生具有明显优势，为将来进行两种或两种以上药物多模式镇痛方案研究提供基础。

［1］Geng W，Hong W，Wang J，et al.Flurbiprofen Axetil Enhances Analgesic Effects of Sufentanil and Attenuates Postoperative E－mergence Agitation and Systemic Proinflammation in PatientsUndergoing Tangential Excision Surgery［J］.Mediators Inflamm，2015，601083.

［2］Cafiero T，Di Minno RM，Sivolella G，et al.Immediate postoperative pain management in patients undergoing major abdominal surgery after remifentanil－based anesthesia：sufentanil vs tramadol［J］.Minerva Anestesiol，2004，70（9）：661.

［3］Minto CF，Schnider TW，Short TG，et al.Response surface model for anesthetic drug interactions［J］.Anesthesiology，2000，92（6）：1603.

［4］Heyse B，Proost JH，Hannivoort LN，et al.A response surface model approach for continuous measures ofhypnotic and analgesic effect during sevoflurane－remifentanil interaction：quantifying the pharmacodynamic shift evoked by stimulation［J］.Anesthesiology，2014，120（6）：1390.

［5］Zhang L，Zhu J，Xu L，et al.Efficacy and safety of flurbiprofen axetil in the prevention of pain onpropofol injection：a systematic review and meta－analysis［J］.Med Sci Monit，2014，20：995.

［6］Bouillon TW.Hypnotic and opi’id anesthetic drug interactions on the CNS，focus on response surface modeling［J］.Handb Exp Pharmacol，2008，（182）：471.

Response surface analysis for improving flurbiprofen in combination with sufentanil in tumor surgery patients postoperative analgesia

LIU Wen－tao，GUAN Lei.
（Department of Anesthesiology，Beijing Shijitan Hospital of Affiliated Capital Medical University，Beijing100038，China）

ObjectiveResponse surface analysis was applied to describe the pharmacodynamic interactions betweensufentanil and flurbiprofen in postoperative analgesia to get a better analgesic effect，and less side effects.Methods Tumor patients，ASA I－II，aged 18to 70，70cases of thoracic or abdominal operation，were randomly divided into control group and experimental group.The control group was given intravenous postoperative analgesia pump sufentanil 200μg＋flurbiprofen 150mg＋0.9%saline to 250ml，the experimental group through the establishment of sufentanil interact with flurbiprofen response surface model，obtain ideal drug concentration，and the comparison to conventional schemes of effect and the incidence of side effects.Results By applying the response surface analysis of sufentanil compound flurbiprofen analgesia，analgesic effect has no statistical difference compairied with conventional scheme，the incidence of nausea and vomiting，dizziness，and urinary retention is lower than control group.Conclusion The application of response surface analysis method can effectively analyse two drugs concentration ratio，obtain an ideal analgesic effect，reduce the occurrence of adverse events.

sufentanil；Flurbiprofen；postoperative analgesia；response surface

R971＋.2

A

2014－12－28）

1007－4287（2015）10－1713－04

北京市自然科学基金资助（7122085）

＊通讯作者