间充质干细胞治疗难治性类风湿关节炎的临床研究

冯艳广 魏琴 刘小军 孟凡涛 王俊丽 王慧娟

间充质干细胞治疗难治性类风湿关节炎的临床研究

冯艳广 魏琴 刘小军 孟凡涛 王俊丽 王慧娟

目的 观察脐带间充质干细胞治疗难治性类风湿关节炎(RA)的有效性及安全性。方法 选取符合标准的难治性RA患者15例, 第1、2、3个月分别静脉输注第4～6代的脐带间充质干细胞, 细胞数为1×108, 治疗周期为3个月。观察治疗前后临床、实验室指标的变化及不良反应。结.15例患者经脐带间充质干细胞治疗后各观察指标明显改善, 差异有统计学意义(P＜0.05), 无严重不良反应发生。结论 脐带间充质干细胞治疗难治性类风湿关节炎安全有效。

间充质干细胞；脐带；类风湿关节炎；难治性

类风湿关节炎(RA)是以侵蚀性关节炎为主要特征的慢性自身免疫性疾病, 患病率为0.32%～0.36%。早期诊断, 联合用药,能够使大部分患者的病情得到有效控制, 但仍有20%～40%的患者采用传统的治疗方案无效, 病情进展快, 造成关节破坏和致残, 病死率高。因此, 需要探索新的治疗手段。

间充质干细胞(MSCs)在风湿免疫疾病中的应用日益受到重视, 已用于临床治疗难治性自身免疫性疾病患者［1］, 诱导疾病缓解, 改善疾病预后。本研究探索应用脐带间充质干细胞(UC-MSC)治疗难治性RA, 并取得了一定疗效, 现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资.15例患者均来自2012年12月～2014年12月新乡市第一人民医院风湿科, 男4例, 女11例, 年龄28～55岁, 平均年龄51岁, 病程5～15年, 均符合难治性类风湿关节炎入选标准：①年龄≤60岁；②符合1987年美国风湿病学会(ACR)修订的诊断标准［2］.3种或3种以上的传统药物治疗1年无效；③进展性、侵蚀性患者；④无严重的不可逆的内脏器官受损；⑤签署知情同意书。

1.2 研究方.15例患者在第1、2、3个月分别静脉输注第4～6代的脐带间充质干细胞(河南省华隆生物技术有限公司提供), 细胞数为1×108, 治疗周期为3个月。如关节肿痛明显不能耐受时可临时服用泼尼松或依托考昔。输注中严格执行无菌操作。

1.3 观察指标 采用ACR20、ACR50、ACR70评价疗效［3］。临床改善标准达到ACR20以上被认为治疗有效。ACR20的反应定义是：患者压痛及肿胀关节数有20%的改善以及下列5项中至少3项有20%的改善：①患者对疼痛的视觉模拟评分(VAS)(0～10分)；②患者对疾病总体状况VAS评分(0～100分)；③医生对疾病总体状况VAS评分(0～100分)；④健康状况问卷(HAQ)；⑤急性期反应物［血沉(ESR)或C反应蛋白(CRP)］。治疗前后各项评价指标的变化情况。安全性评估：定期检查血常规、尿常规、肝肾功能、免疫功能、心电图、胸片等, 记录患者不良反应、治疗及转归情况。

1.4 统计学方法 采用SPSS17.0统计学软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差( x-±s)表示, 采用t检验；计数资料以率(%)表示, 采用χ2检验。P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 有效性评估

2.1.1 随访3个月后.15例患者均达到ACR20改善标准, 其中5例患者满足ACR50改善标准, 尚没有患者达到ACR70标准。证实输注脐带间充质干细胞后患者病情达到一定程度的改善, 疾病活动度下降, 远期疗效有待进一步观察。

2.1.2 治疗前后各项评价指标变化情况 脐带间充质干细胞治疗后患者压痛关节数、肿胀关节数, 疼痛VAS评分、晨僵、患者对疾病总体状况的VAS评分、医生对疾病总体状况的VAS评分, HAQ、ESR和CRP较治疗前明显改善, 差异均具有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

2.2 安全性评估 本研究中患者没有发生严重不良反应事件(恶性肿瘤、血液病、过敏性休克、结核等)。对15例患者治疗前后血常规、肝肾功能、免疫功能检测结果比较, 差异无统计学意义(P＞0.05)。见表2。

表1 治疗前后各项评价指标的变化情况±s, n=15)

表1 治疗前后各项评价指标的变化情况±s, n=15)

注：治疗前后比较, P＜0.05

评价指标治疗前治疗后tP疼痛VAS评分(分) 8.2±1.4 4.5±1.86.280.00晨僵(min)110.5±20.6 50.2±18.38.480.00患者总体VAS评分(分) 85.9±12.6 70.8±15.12.970.01医生总体VAS评分(分) 82.2±15.7 63.3±13.43.170.00压痛关节数(n)21.2±5.414.5±6.92.960.01肿胀关节数(n)18.6±6.212.8±5.52.710.01 HAQ(分).38.8±11.525.9±9.73.320.00 ESR(mm/h) 70.6±19.8.37.2±18.64.330.00 CRP(mg/L) 40.7±12.5.26.6±13.32.990.01

表2 治疗前后各项监测指标的变化情况(±s, n=15)

表2 治疗前后各项监测指标的变化情况(±s, n=15)

注：治疗前后比较, P＞0.05

监测指标治疗前治疗后tP白细胞(×109/L) 7.25±1.93 6.70±2.150.740.47红细胞(×1012/L).3.22±0.45 .3.80±0.531.560.13血红蛋白(g/L) 99.52±10.85105.18±9.701.590.12血小板(×109/L)355.28±80.73.307.11±70.641.740.09谷丙转氨酶(U/L)30.61±8.40.28.80±8.140.600.55谷草转氨酶(U/L)25.49±5.71.27.82±6.181.070.29尿素氮(μmol/L) 5.73±1.25 5.48±1.470.500.62肌酐(μmol/L) 70.81±16.86 68.30±15.260.420.67免疫球蛋白G(g/L)11.84±6.53 .12.68±69.400.340.74

3 讨论

RA是一种慢性、炎症性、进展型自身免疫性疾病, 以血管翳和滑膜炎为基本病理特征, 常常导致关节强直畸形和功能丧失。发病原因及机理尚未完全清楚, 目前治疗仍以传统的非甾体抗炎药及慢作用抗风湿药为主, 药物副作用明显,病情复发率高, 尤其是对难治性患者, 造成了极大的经济负担和社会损失。

国内外基础研究证实：MSCs可以分化为成骨、软骨、脂肪、腱、肌肉等细胞, 参与修复损伤的关节组织；能分泌多种细胞因子, 具有营养作用, 能促进干细胞的增殖和分化；能抑制T淋巴细胞的增殖, 对免疫反应具有负调节作用；具有趋化作用, 阻止炎性介质的释放, 减轻组织炎症反应。基于上述理论, UC-MSC治疗RA具有可行性。针对难治性RA患者, 对传统治疗反应较差, 本科探索着采用UC-MSC输注治疗, 取得了一定的疗效。

本研究中.15例患者均达到ACR20改善标准, 其中5例患者满足ACR50改善标准。患者关节肿胀、疼痛明显减轻, 压痛关节数、肿胀关节数减少, 关节活动度改善, 晨僵时间缩短, ESR和CRP下降, 患者及医生对疾病总体状况评价改善, 疾病活动度下降, 日常生活能力得到提高。安全性评估.15例患者均无严重不良反应发生。患者红细胞、血红蛋白升高, 血小板下降, 贫血改善, 尽管差异无统计学意义(P＞0.05), 但平均指标改善, 考虑与疾病活动得到改善、炎症指标下降及UC-MSC分泌多种具有营养功能的细胞因子有关。白细胞、肝肾功、免疫球蛋白G检测结果无明显变化。

综上所述, 本研究证实UC-MSC治疗难治性RA是安全有效的, 为RA的治疗提供了一条新的途径。由于本临床试验例数有限, 有待于扩大样本进一步研究, 评价其远期疗效及安全性。

［1］ 王黎明, 李亚红, 王小燕, 等.造血干细胞移植治疗自身免疫性疾病4例.医学争鸣.2007.28(10):946.

［2］ Arnett FC, Edworthy SM, Bloch DA, et al. The American Rheumatism Associatio.1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum.1988.31(3):315-324.

［3］ Felson DT, Anderson JJ, Boers M, et al. American College of Rheumatology Preliminary definition of improvement in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum.1995.38(6):727-735.

10.14163/j.cnki.11-5547/r.2015.32.022

2015-08-11］

453000 河南省新乡市第一人民医院风湿免疫科

刘小军