黄芪桂枝五物汤加减内服、熏蒸联合西药治疗类风湿关节炎30例*

达其伟，唐景晖，尚可儒，王春燕，唐宗忠，曹治统，王丽萍，党永生

(1.武威市凉州区第三人民医院，甘肃 武威 733000； 2.兰州大学第二医院风湿科，甘肃 兰州 730000)

·临床研究·

黄芪桂枝五物汤加减内服、熏蒸联合西药治疗类风湿关节炎30例*

达其伟1，唐景晖1，尚可儒1，王春燕2，唐宗忠1，曹治统1，王丽萍2，党永生1

(1.武威市凉州区第三人民医院，甘肃 武威 733000； 2.兰州大学第二医院风湿科，甘肃 兰州 730000)

目的：观察黄芪桂枝五物汤加减内服、熏蒸联合西药治疗类风湿关节炎的临床疗效。方法：将60例类风湿关节炎患者采用随机数字表法随机分为治疗组和对照组各30例。对照组给予甲氨蝶呤片、来氟米特片、雷公藤多苷片和双氯芬酸钠缓释胶囊等西药口服治疗。治疗组在对照组治疗基础上加用黄芪桂枝五物汤(生黄芪、桂枝、熟地黄、枸杞子、川续断、补骨脂、淫羊藿、骨碎补、苍术、威灵仙、透骨草、制附子、炙穿山甲、蛇床子、白芍、知母、生姜、大枣、炙甘草)加减口服、熏蒸治疗。两组均以8 d为1个疗程，连续治疗6个疗程后判定疗效。治疗期间嘱患者适当休息，并给予适当教育、心理调整。结果：治疗组治疗后疾病程度改善情况、VAS评分、CD4+/CD8+T细胞数量、撤减西药平均时间均较对照组差别有统计学意义(P<0.05)。结论：黄芪桂枝五物汤加减内服、熏蒸联合西药治疗类风湿关节炎疗效好，撤减西药快，药物副作用小，易于推广。

类风湿关节炎/中西医结合疗法；黄芪桂枝五物汤/治疗运用； 中药熏洗疗法； 临床观察

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis, RA)是一种病因不明的高度致残性自身免疫性疾病。目前国内外研究的治疗方案虽取得了共识，但由于所用药物均为西药，且实际运用中有部分患者因费用高、药物副作用大，难于长期坚持治疗，导致疗效不稳定或直接短期内放弃治疗而引起高致残率。因此，探索新的治疗RA的有效方案非常必要。2012年10月—2014年10月，本课题组采用黄芪桂枝五物汤加减内服、熏蒸联合西药治疗类风湿关节炎30例，总结报道如下。

1 临床资料

选择本院中西医结合风湿免疫科收治的RA患者60例，采用随机数字表法随机分为治疗组和对照组。治疗组30例，男10例，女20例；年龄15～72岁；病程3～36个月。对照组30例，男8例，女22例；年龄16～68岁；病程3～36个月。所有患者均无高血压、糖尿病、肺间质纤维化、肝炎病史。两组一般资料对比，差别无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

2 诊断标准

2.1 西医诊断标准

按照ACR/EULAR 2009年公布的RA诊断标准[1]，症状、体征和实验室检查各指标评分≥6分即可诊断为RA。具体评分标准见表1。

表1 RA诊断评分标准 分

项 目评分受累关结数0～51 大中关节02～10 大中关节11～3 小关节24～10 小关节3>10 至少1个小关节5血清学抗体检测0～3AF或者抗-CCP均阴性0AF或者抗-CCP至少有一项是低滴度阳性2AF或者抗-CCP至少有一项为高滴度阳性3滑膜炎持续时间0～1<6周0≥6周1急性期反应物0～1CRP或ESR均正常0CRP或ESR增高1

2.2 中医诊断标准

按照《中药新药临床研究指导原则》[2]相关诊断标准。①主要临床表现：受累关节、筋骨、肌肤等部位出现肿胀、疼痛，伴重着、晨僵、屈伸不利或麻木等，严重者四肢远端的受累小关节畸形、肿大或僵直不伸，肌肉萎缩。②发病特点：多气候、季节的变化及居住环境等与其发病相关。③发病特点：女性多于男性，且中青年好发。④辅助检查：实验室检查提示血清C反应蛋白(CRP)升高、红细胞沉降率(ESR)增快或类风湿因子(AF)阳性，X线片可见到RA骨质破坏表现。

2.3 中医证候诊断标准

按照《中药新药临床研究指导原则》[2]。主症: 关节冷痛而肿，得热痛减，遇寒痛增，关节屈伸不利，并晨僵，甚或关节畸形。次症：恶风寒，口淡却不渴，肢体沉重，阴雨天关节疼痛等症状加重，大便干。舌、脉象: 舌质淡，苔白，脉弦紧。2个主症兼备+舌、脉象相符，或1个主症+兼见2个以上次症+脉象相符者，可诊断为RA。

3 试验病例标准

3.1 纳入病例标准

①符合RA中、西医诊断标准者；②关节X线片检查提示分期在Ⅰ～Ⅲ期者；③年龄在25～65岁者；④参加本研究前1个月内没有使用过来氟米特、甲氨蝶呤、柳氮磺胺吡啶等慢作用抗风湿药、激素、雷公藤制剂，或短期内服用过以上药物但已经停用7 d以上者；⑤能配合治疗，签署知情同意书，志愿受试者。

3.2 排除病例标准

①不符合诊断标准和纳入病例标准者；②年龄<25岁或>65岁者；③妊娠或哺乳期妇女；④合并有严重肝、肾、心血管、造血系统严重疾病，以及精神病患者；⑤晚期RA患者；⑥受累关节严重畸形，关节功能Ⅳ级的患者；⑦不按按规定用药，无法判定疗效或影响疗效与安全性判断者。

3.3 剔除病例标准

①纳入后在治疗、观察过程中，发现不符合纳入病例标准者；②使用了方案规定的禁用药品者。

3.4 脱落病例标准

①纳入患者依从性差，有严重的不良事件发生，并且发生严重并发症；②自行退出者；③出现特殊的生理变化，不适合继续接受试验者。

3.5 中止试验标准

①因各种原因不能继续坚持治疗的RA患者。②试验过程中出现病情继续恶化，必须采取停药、对症处理等措施者。③出现严重的并发症，或出现严重的不良反应和不良事件者。④主动要求退出临床试验者；但若超过1/2个疗程，则计入疗效统计。

4 治疗方法

对照组给予甲氨蝶呤片(由信谊制药总厂生产，批号036140503，2.5 mg/片)，10 mg/次， 1次/周，餐后口服；来氟米特片(由河北万岁药业有限公司生产，批号150303，10 mg/片)，10 mg/次，1次/d,口服；雷公藤多苷片(由湖南协力药业有限公司生产，批号20120101，10 mg/片)，20 mg/次，3次/d，口服；双氯芬酸钠缓释胶囊(由深圳致君制药有限公司生产，批号20120324，0.1 g/片)，0.1 g/次，2次/d，口服。治疗组在对照组治疗基础上加用黄芪桂枝五物汤加减口服、熏蒸治疗。黄芪桂枝五物汤加减口服方药物组成：生黄芪30～60 g，桂枝10 g，熟地黄15 g，枸杞子15 g，川续断15 g，补骨脂10 g，淫羊藿10 g，骨碎补10 g，苍术10 g，威灵仙15 g，透骨草20 g，制附子6～10 g，炙穿山甲3～6 g，白芍10 g，蛇床子15 g，知母10 g，生姜3 g，大枣6枚，炙甘草6 g。1剂/d，水煎，分早、晚温服。同时给予熏蒸，将黄芪桂枝五物汤口服方去熟地黄、枸杞子、知母、白芍、炙穿山甲，加生麻黄50 g、藿香50 g等。1剂/d，水煎，用药液熏蒸患侧关节，25 min/次，1次/d。

两组均以8 d为1个疗程，连续治疗6个疗程后判定疗效。治疗期间嘱患者适当休息，并给予适当教育、心理调整。

5 观测指标

①采用酶联免疫吸附实验(ELISA)检测血清学指标，如IL-17、TNF-α，CD4+/CD8+T细胞数量，实验试剂盒均购自英国abcam公司；②采用流式细胞术检测CD4+、CD8+T细胞，T淋巴细胞亚群检测试剂盒购自美国BD公司；③常规检测ESR、CRP、血常规、肝功能、肾功能；④两组治疗前和治疗后第1，12，24，48周的类风湿关节炎疾病活动性评分(DAS28)、疼痛视觉模拟划线法(VAS)评分；⑤撤减西药快慢，包括撤非甾体抗炎药(NSAIDs)时间、撤第1种改善病情抗风湿药物(DMARDs)时间；⑥药物副作用，其中肝功能损伤定义为转氨酶增高在正常值一倍以上，肾功能损伤定义为尿素氮、肌酐水平较治疗前增长10%以上，血压增高定义为BP>140/90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。

6 判定标准

6.1 疾病活动分级标准

疾病缓解：DAS28≤2.6分。疾病低度活动：DAS28>2.6分～≤3.2分。疾病中度活动： DAS28>3.2分～≤5.1分。疾病高度活动：DAS28>5.1分。

6.2 评分标准

DAS28评分公式=[0.56×(压痛关节数)1/2+0.28×(肿胀关节数)1/2+0.70×Ln(ESR)×1.08+0.16]。

VAS评分标准：0分为无痛，1～3分为轻度疼痛，4～6分为中度疼痛，7～10分为重度疼痛。

6.3 药物副作用

肝损害：转氨酶增高在正常值1倍以上。

肾损害：尿素氮、肌酐水平较治疗前增长10%以上。

血压增高:BP>140/90 mm Hg。

7 统计学处理

8 结 果

8.1 两组治疗后疾病程度对比

见表2。两组对比，经Ridit分析，u=2.05，P<0.05，差别有统计学意义。

表2 两组治疗后疾病程度对比 例

8.2 两组治疗前和治疗后第1，12，24，48周DAS28、VAS评分对比

见表3。

表3 两组治疗前和治疗后第1，12，24，48周DAS28、VAS评分对比 分

注：与同组治疗前对比，*P<0.05，**P<0.01；与对照组治疗后第1，12，24周分别对比，P>0.05；与对照组治疗后第48周对比，#P<0.05。

8.3 两组治疗前后IL-17、TNF-α、CD4+/CD8+T细胞数量对比

见表4。

组 别例数时间IL-17/(U·mL-1)TNF-α/(U·mL-1)CD4+/CD8+T细胞数量/%治疗组30治疗前1.07±0.605.17±0.952.71±0.71治疗后0.65±0.52*4.00±1.33**2.78±0.55##对照组30治疗前1.16±0.834.98±1.253.41±1.90治疗后0.75±0.484.24±0.892.08±0.14

注：与同组治疗前对比，*P<0.05，**P<0.01；与对照组治疗后对比，##P<0.01。

8.4 两组撤减西药时间对比

见表5。

表5 两组撤减西药时间对比 月

注：与对照组对比，*P<0.05。

8.5 两组药物副作用情况对比

见表6。

表6 两组药物副作用情况对比 例

9 讨 论

本研究结果显示：治疗组治疗后第1周的DAS28、VAS评分即较治疗前差别有统计学意义(P<0.05，P<0.01)，而对照组治疗后第1周的DAS28、VAS评分较治疗前差别无统计学意义(P>0.05)，表明治疗组起效快，大大缩短了住院时间；治疗组治疗后血清中炎性指标如IL-17、TNF-α含量均较治疗前明显下降(P<0.05)，说明中药治疗有效，其机制可能与减少患者体内炎性因子有关；治疗组无论是撤减NSAIDs药物还是撤减第1种DMARDs药的时间均早于对照组(P<0.05)。此外，还观察了治疗过程中的肝肾功损伤、血压、过敏方面的药物副作用，结果显示：中医药治疗具有良好的耐受性。

本研究表明：黄芪桂枝五物汤加减内服、熏蒸联合西医治疗RA疗效较好，其机制可能为降低RA患者体内的炎症因子。此结论将为该方案治疗RA的临床运用奠定实验基础。

10 参考文献

[1]Gestel AM,Anderson JJ, van Riel PL,et al.ACR and EULAR improvement criteria have comparable validity in rheumatoid arthritis trials [J].J Rheumatol，1999，26(3):705-711.

[2]郑筱萸.中药新药临床研究指导原则 [M].北京:中国医药科技出版,2002:233-238.

[3]Naomi B, Melek G, Sjoerd M, et al.The impact of fure dynamic, goal-steered treatment strategies on the 5-year outcomes of rheumatoid arthritis patients in the BeSt study[J]. Ann Rheum Dis,2011,70(3): 1039-1046.

[4]O′NeIL- Andersen NJ, Lawrence DA. Differential modulation of surface and intracelluar protein expression by T cell after stimulation in the presence of monensin or brefeldin A[J].Clin Diagn Lab Immunol, 2002, 9(5): 243- 250.

[5]Dejaco C，Duftner C，Klauser A，et al.Altered T-cell subtypes in spondyloarthritis， rheumatoid arthritis and polymyalgia rheumatica[J].Rheumatol Int，2010，30(3):297-303.

(编辑 颜 冬)

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