耐碳青霉烯类肺炎克雷伯杆菌感染并药物热1例病例报告

宋 婷 俞 蕙



·病案报告·

耐碳青霉烯类肺炎克雷伯杆菌感染并药物热1例病例报告

宋 婷 俞 蕙

1 病例资料

患儿，男，7月龄，因“先天性胆道闭锁术后3月余，间断发热1周”于2014年7月23日入住复旦大学附属儿科医院(我院)感染科。患儿2月龄时外院诊断胆道闭锁，行Kasai术。本次入我院前间断发热1周。诊疗经过见图1，患儿体温、CRP、转氨酶变化及抗生素调整情况见图2。

图1 重要临床信息时间轴

图2 抗生素使用及体温、CRP、ALT变化曲线

2 讨论

肺炎克雷伯杆菌(KP)是目前重要的条件致病菌，糖尿病、恶性肿瘤和广泛使用抗生素者，年老体弱和婴幼儿为易感人群。KP可引起肺炎、支气管炎、泌尿系统感染、脑膜炎、肝脓肿、皮肤创伤感染和败血症等，因此成为社区和医院感染的高危病原之一，β-内酰胺类、喹诺酮类和氨基糖苷类等抗生素对其有效[1]。近年来临床上逐渐出现了对包括碳青霉烯类在内的β-内酰胺类抗生素耐药的泛耐药KP，根据中国CHINET肠杆菌科细菌对抗菌药物的耐药率及敏感率数据统计[2]，国内2013年分离出的KP对厄他培南、美罗培南和亚胺培南的耐药率分别达到10.0%、13.5%和13.8%，并且近年来泛耐药KP的分离率呈逐年上升趋势；2012年统计数据显示[3]，>80%的耐药菌株来自住院患者，大多数来自成人，儿童来源(<17岁)的肺炎克雷伯杆菌占16.3%；标本来源和科室分布最多者分别为呼吸道痰标本和重症监护室[4]。本例患儿7月龄，Kasai术后，为KP易感人群；胆道闭锁术后反复发热，入我院血培养及药敏试验结果提示KP阳性，诊断为败血症(泛耐药肺炎克雷伯杆菌)，目前耐碳青酶烯类肺炎克雷伯杆菌(CRKP)感染的病例报道在婴幼儿中较少见，儿童KP感染对碳青霉烯类抗生素耐药发生率较成人低，临床医生在控制儿童CRKP感染方面缺乏经验，更没有针对儿童CRKP感染统一的治疗指南。

现有研究发现CRKP的耐药机制主要是该菌株产肺炎克雷伯杆菌碳青霉烯酶(KPCs)[5]。而碳青霉烯类抗生素往往是控制KP感染的最后选择，所以CRKP的出现给临床医生治疗方面带来了很大困难。国外成人CRKP血流感染致死率高危因素分析指出，替加环素与多粘菌素、美罗培南、庆大霉素的二联或三联抗感染治疗效果优于单药治疗[6]，致死率明显下降；2012年Tumbarello等[7]报道美罗培南、替加环素、多粘菌素的三联抗感染治疗CRKP血流感染30 d致死率较其他治疗方案明显降低，差异有统计学意义。说明替加环素可作为联合抗感染治疗中一种有效控制CRKP血流感染的抗生素而使用。北京协和医院的一项关于替加环素等14 种抗菌药物对多重耐药菌的体外抗菌活性研究结果显示，产超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)多重耐药KP对替加环素敏感率为100%[8]，与国外相关研究结果一致[9]。本例患儿药敏试验结果提示KP对亚胺培南耐药，美罗培南中介，替加环素、庆大霉素、阿米卡星、磷霉素敏感，在美罗培南、阿米卡星联合使用2周时，体温正常不超过24 h，黄疸及大便情况较前均无明显好转情况下，考虑细菌耐药，感染控制不佳，停用美罗培南、阿米卡星，改用替加环素。替加环素使用1 d后患儿体温较前明显下降，大便颜色逐渐变黄，体温平稳，期间监测CRP均处于一个较低水平，同时血生化提示转氨酶较前好转，提示替加环素治疗有效。之后体温再次升高伴随着CRP及PCT的升高，考虑二重感染可能，加用去甲万古霉素加强抗感染力度，联合抗感染治疗5 d体温仍波动，但其他临床症状均较前好转，考虑药物热可能，予停抗生素观察，体温在2周后逐渐恢复正常。

药物热是临床常见的药源性疾病[10]，药物过敏反应是最普遍的机制，药物热的发生一般与用药时间长，用药量大有关，明确的药物热诊断包括停药试验，临床观察，药物再激发试验，但停药观察一般要综合考虑患儿的安全性，临床一般也不进行药物再激发试验，所以药物热的诊断比较困难。药物热具有以下特点，如是首次用药，发热可经7～10 d的致敏期后发生；发热类型以弛张热为主，体温虽高但一般情况尚可，与发热程度不成比例，应用各种退热措施效果不佳，停用致敏药物，体温能自行下降。法国的一项关于药物热的队列研究指出[11]，在描述的所有药物热病例中停药后体温最长需12 d达到正常，大部分药物热在停用疑似药48～72 h后体温降至正常。药物热还有一些常见的伴随症状[12]，以皮疹、畏寒、头痛和关节肌肉痛等过敏症状最为常见；血常规中也可见嗜酸性粒细胞增高，CRP增高，血ESR增快。药物热在抗感染治疗期间常见，许多抗感染药有较高的药物热发生率，尤其是β-内酰胺类，以青霉素类引起药物热的频率最高[13]。本例患儿患病以来使用抗生素种类多、疗程长，反复血培养、内毒素和G试验等均为阴性，血常规提示CRP增高，ESR加快，每日至少有1次体温波动(37.8～39.2℃)，虽患儿无以上描述药物热伴随症状，但考虑患儿病情和生命体征平稳，连续静脉应用抗生素36 d，2周内患儿发热间隔逐渐拉长，12 d后体温完全降至正常，药物热诊断明确。

该病例也提示在明确致病原并严格把握抗生素使用指征及疗程的基础上，若体温仍然控制不理想，临床症状明显好转且反复病原学检测阴性，需要考虑抗生素导致的药物热可能。

目前关于儿童CRKP感染的治疗方案没有统一的临床指南，成人血流CRKP感染的研究结果提示联合治疗效果优于单药治疗效果，在控制儿童CRKP血流感染中，可以参照成人治疗方案，做剂量上的调整；替加环素或可作为控制婴幼儿、儿童CRKP血流感染的有效抗生素而使用，疗效及安全性有待大样本的临床研究证实。

[1]肠杆菌科.化学工业出版社,2008:110-125

[2]Hu FP(胡付品), Zhu DM, Wang F, et al. CHINET 2013 surveillance of bacterial resistance in China. Chin J Infect Chemother(中国感染与化疗杂志),2014(5):398-404

[3]Hu FP(胡付品), Zhu DM, Wang F, et al. CHINET surveillance of distribution and susceptibility of carbapenem-resistant Enterobacteriaceae isolates in 2012. Chin J Infect Chemother(中国感染与化疗杂志), 2014(5):382-386

[4]Zhu RY(朱任媛), Zhang XJ, Xu YC, et al. The distribution and antibioic resistance of the bacterial strains isolated from sterile body fluids in 2012 CHINET Surveillance Program. Chin J Infect Chemother(中国感染与化疗杂志), 2014(6):482-487

[5]Munoz-Price LS, Poirel L, Bonomo RA, et al. Clinical epidemiology of the global expansion of Klebsiella pneumoniae carbapenemases. Lancet Infect Dis , 2013,13(9):785-796

[6]Zarkotou O, Pournaras S, Tselioti P, et al. Predictors of mortality in patients with bloodstream infections caused by KPC-producing Klebsiella pneumoniae and impact of appropriate antimicrobial treatment. Clin Microbiol Infect, 2011,17(12):1798-1803

[7]Tumbarello M, Viale P, Viscoli C, et al. Predictors of mortality in bloodstream infections caused by klebsiella pneumoniae carbapenemase-producing K. pneumoniae: importance of combination therapy. Clin Infec Dis, 2012,55(7):943-950

[8]Zhang XJ(张小江), Xu YC, Yuan Y, et al. In vitro activity of tigecycline and other 13 antimicrobial agents against multidrug-resistant bacteria . Chin J Infect Chemother(中国感染与化疗杂志)，2009,(5):365-368

[9]Kelesidis T, Karageorgopoulos DE, Kelesidis I, et al. Tigecycline for the treatment of multidrug-resistant Enterobacteriaceae: a systematic review of the evidence from microbiological and clinical studies. J Antimicrob Chemother, 2008 ,62(5):895-904

[10]Patel RA, Gallagher JC. Drug fever. Pharmacotherapy, 2010, 30(1):57-69

[11]Vodovar D, LeBeller C, Megarbane B, et al. Drug Fever: a descriptive cohort study from the French national pharmacovigilance database. Drug Saf, 2012,35(9):759-767

[12]Zhang F(张锋), Xu Q, Zhang LQ, et al. 33例抗菌药物致药物热的临床特征分析. China Phamaceuticals(中国药业), 2014(18):83-84

[13]Oizumi K, Onuma K, Watanabe A, et al. Clinical study of drug fever induced by parenteral administration of antibiotics. Tohoku J Exp Med, 1989,159(1):45-56

(本文编辑：张崇凡)

复旦大学附属儿科医院 上海，201102

俞蕙，E-mail: yuhui@sina.com

10.3969/j.issn.1673-5501.2015.06.015

2015-08-30

2015-11-25)