扁桃酸拆分工艺研究

熊正龙，夏露花

(新疆医科大学附属肿瘤医院，新疆 乌鲁木齐 830011)



扁桃酸拆分工艺研究

熊正龙，夏露花

(新疆医科大学附属肿瘤医院，新疆 乌鲁木齐 830011)

目的：提高扁桃酸的拆分效率。方法：以右旋伪麻黄碱作为拆分剂，与外消旋扁桃酸反应生成非对映异构体盐，并加入含钙、镁离子沉淀剂，再进行分离纯化。结果：右旋扁桃酸收率为82.51%，光学纯度(OP%)为97.0%； 左旋扁桃酸收率为93.5%，光学纯度(OP%)为80.1%，总收率为88.01%；拆分效率显示：右旋扁桃酸为80.03%，左旋扁桃酸为74.89%。结论：加入含钙、镁离子沉淀剂可拆分d-扁桃酸，且光学纯度较高，工艺稳定。

扁桃酸；拆分；工艺研究

扁桃酸(Mandelic acid)，又名苦杏仁酸，因分子具有1个手性碳故具有手性，主要作为医药工业生产原料，用于合成治疗血管阻塞性疾病的临床药物，如右旋扁桃酸(d-扁桃酸)用于头孢菌素类抗生素侧链修饰[1]，亦可用于治疗皮肤病，如成人痤疮等。同时，由于扁桃酸的光学活性，具有很好的生物分解性，是目前广受关注的有机酸类光学拆分剂。本文介绍一种改进的化学法拆分外消旋扁桃酸，采用钙、镁离子沉淀剂，并控制钙、镁离子含量比例，可更有效地促使非对映异构体盐分离，现报道如下。

1 仪器与试剂

WZZ-1自动指示旋光仪(上海物理光学电子仪器公司)，AB104-N电子分析天平(上海申生科技有限公司)，BUCH1 Melting Point B-545熔点测定仪(瑞士)，DK-S24恒温水浴锅(上海精宏)；dl-扁桃酸(泰洲市天成化工有限公司，批号20060322)，含量≥99.0%；d-盐酸伪麻黄碱(赤峰艾克制药科技股份有限公司，批号061033)，含量≥99.6%。无水乙醇、乙醚、无水硫酸钠、苯等均为分析纯。

2 方法

2.1 拆分原理

拆分原理见图1。

2.2 工艺步骤

分别称取3.9g的dl-扁桃酸、4.2g的d-伪麻黄碱(由d-盐酸伪麻黄碱纯化制得[2])，分别溶于25mL无水乙醇，搅拌溶解，混合2种溶液并于60℃水浴1.5h，乙醇回收，加沉淀剂(含nCa2+∶nMg2+=1∶1的饱和氯化钠溶液)50mL，静置12h，得灰白色固体即为d-伪麻黄碱·d-扁桃酸盐(d.d盐)沉淀，抽滤，滤液含d-伪麻黄碱·l-扁桃酸盐(d.l盐)。

2.3 d.d盐水解

将d.d盐固体置150mL烧杯，加30mL蒸馏水，搅拌混匀，滴加浓盐酸，调节pH至1.0，继续搅拌至固体溶解，室温静置15min，乙醚萃取3次(15、10、10mL)，合并醚液，用无水Na2SO4干燥，回收乙醚，得白色固体d-扁桃酸3.22g， 熔点(m.p.)118～119℃(文献值为119℃)，[α]25D=+150.35°(C=2，水)，文献值[α]25D=+155°(C=2，水)，光学纯度为97.0%。

图1 折分原理示意

2.4 d-扁桃酸纯化

将d-扁桃酸粗品置100mL圆底烧瓶，加入25 mL甲苯，回流加热至沸，待固体全部溶解，溶液为无色透明状时即停止加热，室温放置析晶；冷却后抽滤，少量石油醚(沸程30～60℃)洗涤结晶。产品为白色结晶2.8g，测定其熔点、旋光度。

3 结果与分析

3.1 拆分质量检测

考察拆分质量常用拆分效率作为衡量指标。本研究显示，拆分效率考察工艺的效果优于文献值[3]，拆分结果比较见表1。

表1 拆分结果 (%)

3.2 d.d盐表征

3.2.1 红外谱图 将d.d盐的红外吸收情况与d-扁桃酸、d-伪麻黄碱进行比较，见图2、图3、图4。

图2 d.d盐红外光谱

图3 d-伪麻黄碱红外光谱

图4 扁桃酸红外光谱

3.2.2 核磁共振谱图 将扁桃酸H谱与伪麻黄碱H谱、d.d盐H谱进行比较，见图5、图6、图7。

图5 扁桃酸H谱

图6 伪麻黄碱H谱

图7 d.d盐H谱

3.3 讨论

比较图谱可以发现，扁桃酸的-COOH特征吸收峰1 714cm-1(强峰)成盐后消失，继而出现d.d盐中的-COO-负离子峰1 564cm-1，d-伪麻黄碱中3 317cm-1强尖-NHR峰消失，在d.d盐钙盐谱出现了2 358cm-1铵盐-NH+R的吸收峰，证实为扁桃酸和伪麻黄碱成盐，且核磁共振成像也证实该结果。

本试验关键为加入镁离子改进，且镁离子与钙离子摩尔比为1∶1时拆分效果较单独钙离子拆分效果好，表明钙离子与镁离子在d.d盐沉淀过程可能存在协同或竞争作用，其具体原理有待进一步研究。

[1] 江沈生.旋光性扁桃酸[J].沈阳医药，1992，7(1)：31-33.

[2] 吴桂荣.钙离子参与的光学拆分[J].大学化学，1998，13(5)：40.

[3] 臧健，王志军.扁桃酸的光学拆分[J].精细化工中间体，2005，35(1)：50-52.

(责任编辑：李岚春)

Study on Resolution Techniques of α-Hydroxybenzoic Acid

Xiong Zhenglong,Xia Luhua

(Affiliated Tumor Hospital of Xinjiang Medical University, Urumuq 830011,China)

Objective:To increase the separation efficiency of mandelic acid. Methods:d-pseudoephedrine wa used as separation reagent, after reacting with racemic mandelic acid first, then add precipitant which contained calcium and magnesium after forming diastereoisomer salt,and then continue separating and purifying. Results:yield of d-mandelic acid was 82.51%, Optical purity(OP%) was 97.0%,yield of l-mandelic acid was 93.5%,Optical purity(OP%) was 80.1%, total yield was 88.01%. resolution efficiency of d-mandelic acid and l-mandelic acid were 80.03%,74.89%,respectively.Conclusion:By adding precipitant which contained calcium and magnesium, the separation efficiency of d-mandelic acid was highly promoted and stable.

d-Mandelic Acid；Resolution；Technical Study

2014-09-22

熊正龙(1985-)，男，新疆医科大学附属肿瘤医院药师，研究方向为天然药物开发。

R914

A

1673-2197(2015)02-0024-04

10.11954/ytctyy.201502010