重症手足口病患儿死亡风险评估模型的建立

卢秀兰 左 超 仇 君 肖政辉 胥志跃 陈梦施 王丽娟 祝益民



·论著·

重症手足口病患儿死亡风险评估模型的建立

卢秀兰1左 超2仇 君1肖政辉1胥志跃1陈梦施1王丽娟2祝益民3

目的探讨重症手足口病患儿实验室指标与预后的相关性，建立判断发生死亡的风险评分模型。方法回顾性收集2012 年 1 月至 2014 年 6月湖南省儿童医院PICU收治的重症手足口病病例，其中2012年1月至2013年12月的病例数据用于建立死亡风险模型，2014年1～6月的病例数据用于模型的验证。以入住PICU首次血清N-末端脑钠素原(NT-proBNP)、乳酸、WBC计数、血糖、心肌酶谱(CK、CK-Mb、LDH、 Mb)、PCT、CRP 检查结果作为分析指标，通过受试者特征工作(ROC)曲线，筛选出曲线下面积(AUC)>0.7的实验室指标，确定各项指标的最佳界值。以 Logistic 回归分析各项实验室指标对预后的影响，以进入Logistic回归模型各项实验室指标的β值作为原始赋分，同时对β值取整后作为简化赋分，建立风险模型并验证，考察不同总评分的敏感度和特异度。结果362例数据纳入死亡风险模型的建立，男230例(63.5%)，女132例，年龄(24.0±14.8)个月，死亡25例(6.9%)；验证数据共171例，男111例(64.9%)，女60例，年龄 (24.3±13.5)个月，死亡11例(6.4%)。①血 NT-proBNP、乳酸、WBC、血糖、心肌酶谱和PCT的 ROC AUC均>0.70。②Logistic 回归分析显示血清 NT-proBNP、乳酸、WBC和血糖是死亡的危险因素，OR(95%CI)分别为30.67 (3.64～258.68)、5.22 (1.22～22.33)、10.04 (2.12～ 47.53)和10.56 (1.88～59.27)。③WBC>16.5×109·L-1、血糖>7.8 mmol·L-1、NT-proBNP>10 ng·mL-1、乳酸>3.2 mmol·L-1、NT-proBNP 1.3～10 ng·mL-1分别赋2.31、1.65、3.42、2.36和1.98分，简化赋分分别为2、2、3、2和2分。④使用原始赋分和简化赋分，以验证数据预测死亡的ROC 曲线 AUC均为 0.99；简化赋分以4分为界值时其预测死亡的敏感度和特异度分别为 100%和 95.6%。结论4项实验室检查指标的简化赋分对预测重症手足口病患儿的预后有较好价值,总评分≥4分的患儿应引起高度重视。

重症手足口病； 风险评估； 预后

手足口病是由肠道病毒引起的急性传染病,研究显示[1]，持续呕吐、高热、高血糖等是发展为重症手足口病的高危因素，但均未涉及重症手足口病患儿不良预后的危险因素分析。重症手足口病由重型进展至危重型过程迅速，病死率高。故早期甄别可能发生死亡的重症手足口病病例，对提高救治成功率有重要意义。已有研究以频繁呕吐、呼吸节律不规律等临床症状和体征建立重症手足口病预后风险模型[2]，但部分重症手足口病患儿入院时其临床表现未见明显异常或不典型，基于临床症状和体征建立的预后风险模型具有一定的局限性，且临床症状和体征的评估有一定的主观性，可能受观察时点和观察者经验的影响，同时重症病例的临床症状和体征也可能受临床多种干预措施的影响。而基于实验室指标的预后风险评分体系，主观性较小，对于重症手足口病患儿，尤其是对临床表现不典型病例预后判断有积极意义。

1 方法

1.1 研究设计 回顾性收集湖南省儿童医院(我院)PICU收治的重症手足口病患儿，以入住PICU首次的10项实验室检查指标作为分析指标，以死亡和存活作为结局指标，行受试者工作特征(ROC)曲线和Logistic回归分析，建立重症手足口病死亡风险模型并进行验证。

1.2 诊断和分期标准 重症手足口病诊断和分期标准参照国家卫计委《2010版重症手足口病诊疗指南》[3]，由我院2名工作5年以上的PICU专科医师进行诊断。

1.3 纳入标准 检索我院电子病案系统，纳入2012年1月至2014年6月我院PICU收治的第一诊断为重症手足口病病例，其中2012年1月至2013年12月的数据用于建立死亡风险模型，2014年1～6月的病例数据用于风险模型的验证。

1.4 排除标准 ①有严重基础疾病者 (包括先天性心脏病、原发肾脏疾病及严重细菌感染等)；②病史中本文分析的实验室检查指标不全。

1.5 资料截取 从病史中截取以下资料用于本文分析，①一般情况：手足口病诊断、分期等；②实验室检查指标：取入住PICU后第1次检查结果，包括CK、CK-MB、LDH、Mb、PCT、N-末端脑钠素原(NT-proBNP)、血糖、WBC、乳酸、CRP；其中NT-proBNP采用无添加剂采血管采血，使用法国梅里埃公司VIDAS 仪器及试剂盒，以酶联免疫荧光法检测；③结局指标：存活和死亡。

1.6 统计学方法 采用SPSS 18.0软件进行统计分析。计数资料比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。采用ROC曲线及曲线下面积(AUC)判断各项实验室指标对预后的诊断价值，选取AUC>0.7的实验室指标进入Logistic回归分析，并参考约登指数确定各指标的最佳界值，通过单因素分析明确各界值对不同预后的影响。行Logistic回归分析考察各实验室指标对预后的影响，以进入Logistic回归模型各项实验室指标的β值作为风险模型的原始赋分，同时对β值取整后作为简化赋分。采用验证数据集对风险模型进行验证，计算不同赋分下预测死亡的敏感度和特异度及其95%CI。

2 结果

2.1 一般情况 362例重症手足口病患儿进入预死亡风险模型建立(图1)，男230例(63.5%)，女132例，年龄(24.0±14.8)个月；进入PICU时Ⅱ期336例(92.8%)，Ⅲ期15例(4.1%)，Ⅳ期11例(3.0%)；死亡25例(6.9%)，其中Ⅲ或Ⅳ期19例，Ⅱ期6例。验证数据纳入171例(图1)，男111例(64.9%)，女60例，年龄(24.3±13.5)个月；进入PICU时Ⅱ期158例(92.4 %)，Ⅲ期7例(4.1%)，Ⅳ期6例(3.5%)；死亡11例，其中Ⅱ期3例，Ⅲ期2例，Ⅳ期6例；建模数据和验证数据在上述指标方面差异均无统计学意义(P>0.05)。

2.2 诊断指标筛选和分类界值确定 表1显示，CRP的ROC AUC为0.60，不进入后续分析。余9项实验室检查指标ROC AUC均>0.70进入后续分析，且9项指标的特异度均>0.8，而敏感度差别较大(32.0%～84.0%)。根据ROC曲线分析获得的最佳界值如表1显示。

表1 10项实验室指标预测死亡的诊断参数及其界值Tab 1 The cutoff values of the 10 laboratory examinations

NotesSen: sensitivity; Spe: specificity;PPV: positive predictive value; NPV: negative predictive value

2.3 死亡与存活患儿各实验室指标的单因素分析 表2显示，9项实验室检查指标以选定的界值行二分类单因素分析，结果显示死亡和存活患儿的9项实验室指标差异均有统计学意义(P均<0.05)。

表2 死亡和存活患儿9项实验室指标的单因素分析Tab 2 One-way ANOVA test of the death group and survival group

2.4 各项实验室检查指标对预后影响的Logistic回归和预测风险模型赋分 Logistic回归分析显示(表3)，对预后结局有显著影响的有4个指标NT-proBNP、血糖、WBC和血乳酸的OR(95%CI)分别为30.67(3.64～258.68)、5.22 (1.22～22.33)、10.04 (2.12～ 47.53)和10.56 (1.88～59.27)。

根据Logistic回归模型对预测风险模型进行赋分，WBC>16.5×109·L-1、血糖>7.8 mmol·L-1、NT-proBNP>10 ng·mL-1、乳酸>3.2 mmol·L-1、NT-proBNP 1.3～10 ng·mL-1分别赋2.31、1.65、3.42、2.36和1.98分，简化赋分分别为2、2、3、2和2分。

2.5 死亡风险模型的验证 使用原始赋分和简化赋分分别对171例验证病例的实验室检查指标进行赋值，绘制以原始赋分与简化赋分总评分与预后的ROC曲线，图2显示，2种模型其ROC AUC均为0.99。简化模型以不同分值为界值时其预测死亡的敏感度和特异度见表4，以4分为界值预测死亡的敏感度和特异度分别为100%和96.5%。

3 讨论

本研究纳入的10项实验室指标均为重症手足口病交感兴奋状态下可能发生改变的参数，已有多项研究[4～8]证实，上述实验室指标在重症和轻症手足口病中有显著差异，考虑与重症手足口病交感神经过度兴奋所致。10项实验室指标与预后的ROC曲线分析显示， CRP的ROC AUC<0.7，不纳入后续分析。同时分类界值的选择中充分考虑了正常值和干扰因素对重症手足口病实验室检查结果的影响， 适当偏向了特异度较高的界值。

表3 各项实验室指标与预后的Logistic回归分析

Tab 3 Logistic regression analysis of laboratory markers and prognosis

Notes Survival=0， death=1；CK≤174=0，CK>174=1；CK-MB≤24=0，CK-MB>24=1；LDH≤450=0，LDH>450=1；Mb≤90=0，Mb>90=1；PCT≤0.5=0，PCT>0.5=1；NT-proBNP ≤ 1.3=0 ，1) 1.3< NT-proBNP ≤10=1，2) NT-proBNP>10=2；BG (blood glucose)≤7.8=0，BG>7.8=1；WBC≤16.5=0，Leukocyte>16.5=1；Lactate≤3.2=0，Lactate>3.2=1. The units of 9 laboratory markers mentioned above were samed as Tab 2

图2 原始赋分和简化赋分预测死亡的ROC曲线

Fig 2 ROC curve of original scores and simplified scores to predict death

表4 简化模型不同分值预测死亡的敏感度和特异度

Tab 4 Analysis of predicting the prognosis by simplified model

以选定界值对预后进行的单因素分析显示，死亡和存活患儿间9项实验室指标的差异均有统计学意义，提示该界值对鉴别可能发生死亡的重症手足口病患儿有较好作用。

通过ROC曲线及单因素分析，排除了对预后诊断意义较小的CRP指标，对预测预后具有较大意义的实验室指标进一步行Logistic回归分析，结果表明，乳酸、NT-proBNP、血糖、WBC对重症手足口病患儿预后有显著影响，与已报道的研究结果较为一致[6，9]。重症手足口病患儿交感神经过度兴奋致去甲肾上腺素α受体强烈的兴奋作用，导致外周血管强烈收缩，引起外周循环缺血缺氧，组织的无氧代谢致乳酸水平升高，同时伴有清除率下降，且其水平随无氧代谢组织范围的扩大而升高。已有研究证实[10]，血乳酸水平能够作为危重患者死亡风险的预测指标，可以反映PICU住院患者死亡风险[11]。NT-proBNP是proBNP在释放过程中裂解后的产物，同时裂解产生的另一产物BNP具有扩张血管、利钠利尿和阻断交感神经系统活性的作用[12]。NT-proBNP较BNP 更为稳定，能够更为准确地反映一段时期内患者心血管状态[13]。国内有研究表明不同分期的手足口病患儿BNP水平有差异[14]，可以作为手足口病分期和治疗的重要依据。血糖升高是公认的重症手足口病预后不良的危险因素，有研究认为高血糖是发生肺水肿的高危因素[15]，与重症手足口病患儿预后相关。交感兴奋状态下WBC应激性升高，其水平可以间接反映应激反应强度，从而对病情严重性进行判断，WBC计数在重症手足口病患儿中常升高[16]。

根据Logistic回归分析结果对乳酸>3.2 mmol·L-1、NT-proBNP>10 ng·mL-1、NT-proBNP 1.3～10 ng·mL-1、血糖>7.8 mmol·L-1、WBC>16.5×109·L-1分别赋予2、3、2、2和2分。选取不同时间入住PICU的重症手足口病病例作为验证数据，结果表明具有良好的相似性，初步建立对预后进行有效判断且较简易的风险模型。且该风险模型预测死亡的 ROC AUC为0.99，表明该风险模型对重症手足口病患儿预后具有较好的预测价值。总评分临界值为4分时，其敏感度和特异度分别达到100%和95.6%，提示4分可作为良好的评估重症手足口病患儿病情严重程度指标，也提示对评分≥4分的患儿应引起高度重视，采取更为积极的治疗措施改善患儿预后。

本文的不足之处和局限性：①本研究的死亡风险模型仅限于重症手足口病的病例，是否适用于非重症病例尚有待探究；②仅收集入住PICU后首次实验室检查结果建立死亡风险模型，未探索不同时点实验室指标对预后风险的影响；③未纳入与手足口病预后相关的其他实验室指标和临床体征，有待进一步探讨。

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(本文编辑：丁俊杰)

Establishment of mortality risk assessment model for children with severe hand, foot, and mouth disease

LUXiu-lan1,ZUOChao2,QIUJun1,XIAOZheng-hui1,XUZhi-yue1,CHENMeng-shi1,WANGLi-juan2,ZHUYi-min3

(1EmergencyCenterofHunanChildren′sHospital,Changsha410007,China; 2ThePediatricAcademyofUniversityofSouthChina,Changsha410007; 3Children′sMedicalCenter,HunanProvincialPeople′sHospital,Changsha410005,China; ,China)

ZHU Yi-min，E-mail:cszhuyimin@163.com

ObjectiveTo explore the correlation between various laboratory parameters and prognosis, and to establish the risk scoring model of predicting adverse outcomes in children with severe hand, foot and mouth disease (HFMD). MethodsAll patients with HFMD consecutively admitted to the PICU in Hunan Children′s Hospital from 1stJan 2012 to 30thJune 2014 were included in the study. The data of patients between 1stJanuary 2012 and 30thDec 2013 were used to establish the mortality risk scoring model. The data of patients from 1stJanuary 2014 to 30thJune 2014 were used to verify the model. Receiver operating characteristic curve (ROC) was used to evaluate the cutoff value of laboratory parameters, such asN-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-proBNP), lactate (LAC), WBC, blood glucose (GLU), myocardial enzymes, procalcitonin (PCT) and CRP from January 2012 to June 2014, and analyze the correlation between various laboratory parameters and prognosis, such as serum NT-proBNP, LAC, WBC, GLU, myocardialenzymes(CK, CK-Mb, LDH, Mb), PCT, CRP, to screen the laboratory parameters which could predict the prognosis by ROC curve, and analyze its sensitivity and specificity and to classify each index with the critical value, analyze the influence of each index in prognosis with Logistic regression analysis, and give the grades by the power to establish and validate the risk scoring model. ResultsA total of 362 patients with the mean age of (24±14.8) months including 230 boys were included in the risk scoring model. 337 patients survived at the end of the PICU stay, 25 patients (6.9%) died. 171 patients with the mean age of (24.3±13.5) months including 111 boys were included as the data model of validation. 337 patients survived at the end of the PICU stay, 11 patients (6.4%) died. The area under the receiver-operating characteristics (ROC) curve was >0.7 for NT-proBNP, LAC, WBC, GLU, myocardial enzymes and PCT. Multivariate adjusted odds ratios and 95% confidence intervals were calculated using unconditional logistic regression. NT-proBNP (OR=30.67, 95%CI: 3.64-258.68), LAC (OR=5.22, 95%CI: 1.22-22.33), WBC (OR=10.04, 95%CI: 2.12-47.53), and GLU (OR=10.56, 95%CI: 1.88-59.27) were associated with increased mortality risk for HFMD. The prognostic risk model based on the results of the preliminary study showed NT-proBNP>10 ng·mL-1, NT-proBNP 1.3-10 ng·mL-1, LAC>3.2 mmol·L-1, white blood cell>16.5×109·L-1, blood glucose>7.8 mmol·L-1. According to the raw data given grades were 3.42, 1.98, 2.36, 2.31, 1.65 respectively,and they were simplified as 3, 2, 2, 2, 2 respectively in the established model. Both of the raw data risk model and simplified risk model achieved the high area under ROC of 0.99, simplified risk model showed the sensitivity and specificity were 100% and 95.6% respectivelty.ConclusionThe simplified risk model consisting of four laboratory index was valuable for predicting the prognosis of severe HFMD, the patients with rating scores≥4 should be paid much more attention to.

Severe hand, foot and mouth disease; Risk assessment; Prognosis

国家十二五科技支撑计划：2012BAI04B02；儿童脓毒症评分系统的建立及其评价：2013SK3218

1 湖南省儿童医院急救中心 长沙，410007；2 南华大学儿科学院 长沙，410007；3 湖南省人民医院儿童医学中心 长沙，410005

祝益民，E-mail:cszhuyimin@163.com

10.3969/j.issn.1673-5501.2015.04.003

2015-04-30

2015-06-01)