一锅法合成含氨基葡萄糖分子片段的2-硫代喹唑啉二酮衍生物

刘玮炜，张 强，程峰昌，李曲祥，霍云峰

(1.淮海工学院 a.化学工程学院;b.江苏省海洋资源开发研究院，江苏连云港 222005;2.中国矿业大学化工学院，江苏徐州 221116)

喹唑啉酮类化合物具有良好的生物和生理活性，在医药和农药领域已被广泛应用。2-硫代喹唑啉二酮类化合物是喹唑啉酮类化合物中较为特殊的一类，其在多方面显示出优异的生物活性，如

抗肿瘤［1］、抗病毒［2］、抗惊厥［3］、抗癌［4－6］、调节细胞及酶的活性［7］以及杀虫和抗菌活性［8－9］等等。对2-硫代喹唑啉二酮类化合物进行化学修饰［10－11］，可能会增强或改变其原有的生物活性。

D-氨基葡萄糖［12］及其衍生物不仅对治疗骨关节炎有独特的疗效，而且具有抗肿瘤、增强免疫力和抵抗力、杀菌消炎等生理活性［13－14］。鉴于此，借助于糖类药物的修饰或用糖类化合物改造其他活性物质思路，将具有多种活性的糖分子结构与2-硫代喹唑啉二酮结构进行骈合，有望扩展此类化合物的应用范围，进而开发出具有更高价值的喹唑啉酮衍生物。

本文以 1，3，4，6-四-O-苄基-β-D-氨基葡萄糖盐酸盐(1)，2-硫代喹唑啉二酮(2a～2g)和固体光气为原料，采用一锅法合成了7个含氨基葡萄糖分子片段的2-硫代喹唑啉二酮衍生物(3a～3g，Scheme 1)，其结构经1H NMR，FT-IR和HRESI-MS确证。在最佳反应条件［1，2-二氯乙烷为溶剂，三乙胺为碱，1 3 mmol，n(2b)∶n(1)=1.1 ∶1.0，回流反应8 h］下，3b 收率82%。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

1［15］和 2a ～ 2g［16］按文献方法合成;固体光气，国药集团化学试剂有限公司;其余所用试剂均为化学纯。

WRS-1B型数字熔点仪(温度未校正);Bruker ACF-300 Hz型核磁共振仪(DMSO-d6为溶剂，TMS为内标);FT-IR-Tensor-27型红外光谱仪(KBr压片);Agilent 6540 Q-TOF型质谱仪。

1.2 3a～3g的合成通法

在反应瓶中依次加入1，2-二氯乙烷10 mL，饱和碳酸氢钠溶液15 mL和1 1.72 g(3 mmol)，搅拌使其溶解;冰水浴冷却，加入固体光气0.32 g(1.1 mmol)，反应至终点(TLC检测)。分液，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。缓慢滴加2 3.3 mmol的 1，2-二氯乙烷(5 mL)溶液，滴毕，反应至终点(TLC检测)。旋蒸除溶后用乙醚(3×20 mL)洗涤{或乙醇-水溶液重结晶，或经硅胶柱层析［洗脱剂:V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=2 ∶1］纯化}，真空干燥得3a～3g。

3a:黄色固体，收率79%，m.p.205℃ ～207℃;1H NMR δ:7.98(d，J=7.5 Hz，1H，CH)，7.76(m，1H，CH)，7.54(s，1H，CH)，7.43 ～7.08(m，24H，PhH)，6.35(d，J=8.0 Hz，1H，NH)，5.65(m，2H，CH2)，4.70～4.62(m，3H，1-H，CH2)，4.59 ～4.41(m，6H，CH2)，3.83 ～3.47(m，6H，2 ～6，6'-H);IR ν:3 362(NH)，2 974，2 898(CH2，CH)，1 657(C=O)，1 536(Ph)，1 260(C=S)，1 050(C －O －C)cm－1;HR-ESIMS m/z:Calcd for C48H45N3O8SNa{［M+Na］+}846.282 0，found 846.282 5。

3b:白色固体，收率82%，m.p.236℃ ～237℃;1H NMR δ:8.16(d，J=7.9 Hz，1H，PhH)，7.88(m，1H，PhH)，7.67(d，J=8.1 Hz，1H，PhH)，7.55(m，1H，PhH)，7.41～7.12(m，21H，PhH)，7.22 ～7.12(m，4H，PhH)，6.34(d，J=7.8 Hz，1H，NH)，5.32(m，2H，CH2)，4.83 ～4.59(m，3H，1-H，CH2)，4.58 ～4.42(m，6H，CH2)，3.82 ～ 3.45(m，6H，2 ～ 6，6'-H);IR ν:3 442(NH)，3 027，2 922，2 865(CH2)，1 663(C=O)，1 553(Ph)，1 261(C=S)，1 066(C －O －C)cm－1;HR-ESI-MS m/z:Calcd for C50H47N3O7SNa{［M+Na］+}856.302 7，found 856.302 5。

3c:淡黄色固体，收率64%，m.p.245℃ ～247℃;1H NMR δ:8.16 ～8.04(m，2H，PhH)，8.33 ～8.04(m，1H，PhH)，8.03 ～7.86(m，1H，PhH)，7.85～7.72(m，1H，PhH)，7.66(m，2H，PhH)，7.60 ～6.95(m，22H，PhH)，6.34(d，J=8.1 Hz，1H，NH)，4.86～4.53(m，3H，1-H，CH2)，4.51～4.43(m，6H，CH2)，3.65 ～3.45(m，6H，2 ～6，6'-H);IR ν:3 443(NH)，2 962，2 853(CH2)，1 660(C=O)，1 548(Ph)，1 261(C=S)，1 063(C－O－C)cm－1;HR-ESI-MS m/z:Calcd for C49H44ON37SNa{［M+Na］+}876.248 1，found 876.248 5。

3d:淡黄色固体，收率62%，m.p.256℃ ～257 ℃;1H NMR δ:8.18 ～8.11(m，2H，PhH)，8.13～8.03(m，2H，PhH)，7.95(m，1H，PhH)，7.86(m，2H，PhH)，7.80～7.01(m，21H，PhH)，6.35(d，J=8.0 Hz，1H，NH)，4.96 ～4.53(m，3H，1-H，CH2)，4.50～4.44(m，6H，CH2)，3.66～3.45(m，6H，2 ～6，6'-H);IR ν:3 450(NH)，2 967，2 859(CH2)，1 662(C=O)，1 555(Ph)，1 263(C=S)，1060(C－O－C)cm－1;HR-ESI-MS m/z:Calcd for C49H44N3O7SNa{［M+Na］+}876.248 1，found 876.248 6。

3e:白色固体，收率62%，m.p.223℃ ～225℃;1H NMR δ:7.95(m，1H，PhH)，7.79(s，1H，PhH)，7.47 ～6.93(m，26H，PhH)，6.33(d，J=8.1 Hz，1H，NH)，4.85 ～ 4.56(m，3H，1-H，CH2)，4.52～4.41(m，6H，CH2)，3.85(m，3H，OCH3)，3.70 ～3.46(m，6H，2 ～6，6'-H);IR ν:3 451(NH)，3 029，2 922，2 867(CH3，CH2)，1 670(C=O)，1 537(Ph)，1 261(C=S)，1 067(C－O－C)cm－1;HR-ESI-MS m/z:Calcd for C50H47N3O8SNa{［M+Na］+}872.297 6，found 872.297 1。

3f:白色固体，收率79%，m.p.225℃ ～226℃;1H NMR δ:8.05(m，2H，PhH)，7.82(m，2H，PhH)，7.57 ～6.95(m，24H，PhH)，6.33(d，J=8.7 Hz，1H，NH)，4.95 ～ 4.61(m，3H，1-H，CH2)，4.58～4.45(m，6H，CH2)，3.84(m，3H，OCH3)，3.75 ～3.45(m，6H，2 ～6，6'-H);IR ν:3 455(NH)，3 030，2 923(CH3，CH2)，1 668(C=O)，1 533(Ph)，1 263(C=S)，1 057(C－O －C)cm－1;HR-ESI-MS m/z:Calcd for C50H47N3O8SNa{［M+Na］+}872.297 6，found 872.297 2。

3g:白色固体，收率71%，m.p.210℃ ～212℃;1H NMR δ:8.11(d，J=7.3 Hz，1H，PhH)，7.86(d，J=8.0 Hz，1H，PhH)，7.68(d，J=8.4 Hz，1H，PhH)，7.54(d，J=7.1 Hz，1H，PhH)，7.23(m，24H，PhH)，6.35(d，J=8.2 Hz，1H，NH)，4.86 ～4.58(m，3H，1-H，CH2)，4.56 ～4.47(m，6H，CH2)，4.11(d，J=6.9 Hz，2H，CH2)，3.70 ～3.51(m，6H，2 ～6，6'-H)，1.37(s，3H，CH3);IR ν:3 443(NH)，3 029，2 923，2 854(CH3，CH2)，1 635(C=O)，1 533(Ph)，1 261(C=S)，1 066(C －O －C)cm－1;HR-ESI-MS m/z:Calcd for C51H49N3O8SNa{［M+Na］+}886.313 3，found 886.313 6。

2 结果与讨论

2.1 实验方法选择

以1与2b反应合成3b为模型反应，对实验方法(即分步法和一锅法)进行比较。

(1)分步法

1和固体光气反应，经硅胶柱层析［洗脱剂:V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=3∶1］纯化得2-脱氧-2-异氰酸酯-1，3，4，6-四-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖(4);4再与2b反应合成3b，收率63%。

(2)“一锅法”

1和固体光气反应，不分离4，直接与2b反应合成3b，收率82%。

从收率看，一锅法优于分步法;且一锅法简化了处理步骤，缩短了反应时间。

2.2 反应条件优化

以一锅法合成3b为模型反应，考察原料配比r［n(2b)∶n(1)］，反应温度和时间，碱类型以及反应溶剂对反应的影响，寻找最佳反应条件。

(1)r

1 3 mmol，其余反应条件同1.2，考察 r对3b收率的影响，结果见表1。从表1可见，r对收率影响较大;当 r=1.1时，收率最佳(82%);r＜1.1时，TLC和碘蒸汽检测发现出现少量副产物，推断为中间体自身聚合所致，为产物提纯带来困难;当r＞1.1时，收率没有明显变化。最佳r=1.1。

表1 r对3b产率的影响*Table 1 Effect of r on the yield of 3b

(2)反应温度

r=1.1，其余反应条件同 2.2(1)，考察反应温度对3b收率的影响，结果见表2。

表2 反应温度对3b产率的影响*Table 2 Effect of reaction temperature on the yield of 3b

从表2可见，温度对该反应影响也较大;随着温度升高，收率增加，在回流温度时，收率最高(82%)。回流温度为该反应的最佳反应温度。

(3)反应时间

r=1.1，回流反应，其余反应条件同 2.2(1)，考察反应时间对3b收率的影响，结果见表3。从表3可见，反应时间对该反应影响较小。时间8 h后收率没有明显提高，TLC和碘蒸汽检测初步显示1基本反应完全。最佳的反应时间为8 h。

(4)碱

r=1.1，回流反应 8 h，其余反应条件同 2.2(1)，考察碱对3b收率的影响，结果见表4。从表4可见，不加碱时，其收率比加入碱时低得多，推断原因为碱性环境利于亲核反应的进行。从表4还可见，无机碱较有机碱更有利于反应的进行;最佳碱为三乙胺。

(5)溶剂

考虑1和光气在溶剂中溶解性及溶剂本身沸点对反应的影响，综合多方面因素选用1，2-二氯乙烷为反应溶剂。

表3 反应时间对3b产率的影响*Table 3 Effect of reaction time on the yield of 3b

表4 碱类型对3b产率的影响*Table 4 Effect of different alkaline on the yield of 3b

综上所述，合成3b的最佳反应条件为:1，2-二氯乙烷为溶剂，三乙胺为碱，1 3 mmol，n(2b)∶n(1)=1.1 ∶1.0，回流反应8 h，收率82%。

3 结论

以 1，3，4，6-四-O-苄基-β-D-氨基葡萄糖盐酸盐、固体光气、2-硫代喹唑啉酮化合物为原料，采用“一锅法”合成了7种2-硫代喹唑啉二酮衍生物。“一锅法”不仅比分步法产率高，而且还避免了分离和提纯不稳定的中间产物，并且缩短了反应时间，省去了提纯中间产物的步骤和时间，简化了处理步骤。

该方法对于合成多种具有代表性的目标化合物具有较强的适应性，为合成该类化合物的方法和工艺条件提供参考。

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