抗炎治疗改善轻度阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患儿的症状和注意力

张 静 张清清 江 帆 殷 勇 陈 洁



·论著·

抗炎治疗改善轻度阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患儿的症状和注意力

张 静1,2张清清1,2江 帆2,3殷 勇1,2陈 洁2,4

目的探讨非手术抗炎治疗对轻度阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSAS)患儿临床症状、生命质量及注意力损害的疗效。方法以2013年1月至2015年3月在上海交通大学医学院附属儿童医学中心门诊就诊并行多导睡眠图(PSG)监测的5～7岁、体重正常、呼吸暂停低通气指数(AHI)在1～5·h-1的OSAS患儿为研究对象。予鼻部糖皮质激素和白三烯受体调节剂(孟鲁司特钠)治疗16周。治疗前和治疗后均行扁桃体、腺样体体积评分，PSG监测睡眠结构和觉醒参数，整合视听持续测试评估综合注意力商数及反应控制商数，检测尿液半胱氨酰白三烯(CysLTs)水平，行生命质量评分(OSA-18)，分析治疗前后上述指标的差异。结果66例轻度OSAS患儿进入分析，年龄(5.5±0.8)岁，男36例(54.5%)。①抗炎治疗后扁桃体、腺样体体积评分较治疗前显著降低[扁桃体：(2.0±0.5)vs(2.4±0.6)，腺样体：(1.5±0.7)vs(2.2±0.6)；P均<0.05]。② PSG参数快速眼动睡眠期百分比、AHI、总觉醒指数、呼吸相关觉醒指数、睡眠压力指数、最低SpO2治疗后较治疗前差异均有统计学意义(P均<0.05)；27例(41%)治疗后PSG监测正常(AHI<1·h-1)。③治疗后综合注意力商数、综合反应控制商数和OSA-18总分较治疗前明显改善[综合注意力商数：(111.5±4.8)vs(106.0±9.5)，综合反应控制商数：(103.1±7.1)vs(98.7±7.0)；OSA-18：(33.2±5.7)vs(44.7±8.1)；P均<0.05]。④治疗后尿液Cys-LTs(pg·mL-1)/尿肌酐(mg·dL-1)比值较治疗前显著下降(P=0.039)。结论鼻部糖皮质激素联合白三烯受体调节剂治疗可改善轻度OSAS患儿的临床症状、间歇性缺氧和睡眠片段化，且可改善轻度OSAS患儿的注意力损害。

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征； 抗炎治疗； 生命质量； 注意力； 儿童

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSAS)在中国儿童中的发病率为4.8%[1]，腺样体及扁桃体增生被认为是造成儿童OSAS的最主要原因。对于中重度OSAS患儿，手术切除增生的扁桃体和腺样体是治疗的一线选择。对于轻度OSAS患儿是否需要采取手术治疗，目前在国内外尚存在争议[2～4]，大部分医生在权衡手术的风险及获益后会建议继续观察。但有研究已证实，在睡眠呼吸障碍患儿中，甚至是症状最轻的原发性鼾症患儿都会出现行为、注意力及执行功能的损害[5]。使用白三烯受体调节剂联合鼻部糖皮质激素(抗炎治疗)作为轻度OSAS患儿的非手术治疗方法已被国外研究证实可明显改善轻度OSAS患儿的临床症状[6]。国内尚未见相关报道。

1 方法

1.1 研究设计 本研究采用自身前后对照设计，以轻度OSAS患儿为研究对象，予以孟鲁司特钠联合鼻部糖皮质激素治疗16周，观察治疗前后临床症状、注意力和生命质量指标的变化。

1.2 伦理 本研究经过上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心(我院)伦理委员会批准同意(批准号：SCMC IRBK201308)，研究获得患儿监护人的知情同意。

1.3 OSAS诊断和分度标准 以多导睡眠图(PSG)监测结果中的呼吸暂停低通气指数(AHI)作为OSAS诊断与分度的指标，AHI>1·h-1诊断为OSAS，AHI在1～5·h-1定义为轻度OSAS。

1.4 纳入标准 ①2013年1月至2015年3月我院睡眠门诊和耳鼻咽喉科门诊就诊的、以夜间睡眠打鼾、张口呼吸、憋气及呼吸暂停为主诉的，并完成PSG监测的连续病例；②年龄5～7岁；③符合轻度OSAS的诊断。

1.5 排除标准 ①合并鼻炎、哮喘、湿疹、遗传性疾病、颅面部畸形、智力缺陷、慢性疾病(心脏疾病、糖尿病、脑性瘫痪、智力缺陷和早产儿慢性肺部病变)者；②BMIZ>2或≤-2[7]；③经我院发育行为儿科诊断为注意力缺陷多动障碍者；④拒绝行整合视听持续测试(IVA-CPT)者。

1.6 干预措施和随访 符合纳入标准的患儿均予糠酸莫米松喷鼻剂(每侧鼻孔1揿，每揿50 mg,每天1次)联合孟鲁司特钠口服(<6岁，每次4 mg；≥6岁，每次5 mg，均每晚1次)，总疗程16周。疗程结束后要求患儿来我院随访，随访项目包括PSG监测、OSA-18问卷和IVA-CPT等。

1.7 观察指标 本文结局指标均在治疗前后分别进行评估，其中扁桃体、腺样体体积评分、OSA-18问卷和用药依从性评估由本中心固定的2名医生完成。

1.7.1 睡眠结构和觉醒参数 从PSG(Compumedics,澳大利亚)监测结果中获取睡眠相关参数，PSG监测方法和要求均按照我院相关的诊疗常规。采用美国睡眠学会2007年制定的操作指南对睡眠结构及相关事件定义[8]：①睡眠潜伏期：从关灯至睡眠开始的时间; ②睡眠效率: 总睡眠时间/在床上时间×100%; ③阻塞性呼吸暂停: 睡眠过程中口鼻气流停止而胸腹运动持续存在，持续时间至少2个呼吸周期; ④低通气: 睡眠过程中呼吸气流下降>50%伴有相关的血氧饱和度下降>4%和(或)伴有觉醒; ⑤AHI: 总睡眠时间中平均每小时呼吸暂停和低通气的次数; ⑥阻塞性呼吸暂停指数(OAI): 总睡眠时间中平均每小时呼吸暂停的次数；⑦快速眼动睡眠(REM)潜伏期及比例; ⑧1～3期非快速眼动睡眠(NREM)所占比例。

睡眠期觉醒的判读参考文献[8],考虑到OSAS患儿主要的觉醒反应事件为呼吸相关的脑电反应和自发性的脑电反应,故本文主要分析上述2种脑电觉醒反应事件。①呼吸相关脑电觉醒反应指数 (RAI)：呼吸事件结束后3 s内出现的脑电觉醒反应；②自发性的脑电觉醒反应指数 (SAI)：自发的持续≥3 s脑电波突然频率的变化，脑电觉醒反应之前必须存在≥10 s的睡眠状态。③睡眠压力指数(SPS): 与OSAS相关的睡眠片段化程度的评估指数，SPS=RAI/ARtotI× (1 - SAI/ ARtotI), ARtotI为总脑电觉醒指数(RAI和SAI之和)[9]。

1.7.2 IVA-CPT指标 采用IVA-CPT软件(Brain train，美国)行注意力测试[10]。该软件在计算机上操作，通过反复听觉和视觉的刺激对儿童持续性注意力进行测试。整个测试过程中，当受试儿童听到或看到靶目标“1”时，快速点击鼠标，当听到或看到干扰目标“2”时，则不点击鼠标。整个测试目标共出现500次，每次的间隔时间为1.5 s，测试过程中视觉或听觉目标随机出现。使用综合注意力商数及综合反应控制商数反映儿童注意力情况。商数正常值为100，标准差为15。

1.7.3 OSA-18问卷 OSA-18问卷包括18个问题，分为5个维度，按症状发生频率分为7个等级，依次赋1～7分，最后所有分值相加获得总分。总分越高，生活质量越差。

1.7.4 扁桃体、腺样体体积评分 扁桃体根据直接观察结果分为0分(扁桃体内侧面未超过咽腭弓者)至4分(达到或超过口咽中线者)[11]。Mallampati 评分评估气道情况，Likert 量表1～4分(4分：见不到软腭；3分：可见软腭及悬雍垂基底部；2分：可见软腭、咽喉、悬雍垂；1分：可见软腭、咽喉、悬雍垂及前后咽弓)[12]。根据颈部侧位X线片鼻后孔阻塞的情况评估腺样体体积，Likert 量表 1～4分(1分：0～25%，2分：～50%，3分：～75%，4分: ～100%)[13]。

1.7.5 CysLTs水平测定 PSG监测后次日留取晨尿，尿液标本中加入吲哚美辛(10 μg·mL-1)，置于-80℃保存。按照试剂盒操作说明(Cysteinyl leukotriene ELISA kit ，Enzo life sciences ，美国)，使用ELISA方法检测尿液CysLTs水平(pg·mL-1)。 试剂盒最低定量限为26.6 pg·mL-1。

1.7.6 用药依从性 随访时询问家长患儿的用药情况，每周遗漏使用药物超过2 d认为依从性较差。

1.8 数据剔除标准 ①患儿服药依从性较差；②研究终点未来我院随访者。

2 结果

2.1 一般情况 图1显示，共有66例轻度OSAS患儿进入本文分析。年龄(5.5±0.8)岁，男36例(54.5%)。

图1 研究对象纳入和排除流程图

Fig 1 Flow chart of study procedure

2.2 治疗前后睡眠结构和觉醒指标比较 表1显示轻度OSAS患儿接受16周鼻部糖皮质激素联合口服孟鲁司特钠治疗前后在扁桃体体积评分、腺样体体积评分、REM期百分比、AHI、总觉醒指数、呼吸相关觉醒指数、SPS、最低SpO2指标的差异均有统计学意义(P均<0.05)；Mallampti评分、总睡眠时间、1～3期百分比、睡眠潜伏期、REM潜伏期的差异无统计学意义(P均>0.05)。27例(40.9%)治疗16周后PSG监测正常(AHI<1·h-1)。

2.3 治疗前后注意力测定、生命质量及尿Cys-LTs/尿肌酐比值比较 治疗前患儿的综合注意力商数和综合反应控制商数分别为(106.0±9.5)和(98.7±7.0)，治疗后分别为(111.5±4.8)和(103.1±7.1)，治疗前后差异均有统计学意义(P分别为0.015和0.045)。治疗前和治疗后OSA-18总分分别为(44.7±8.1)和(33.2±5.7)，差异有统计学意义(P=0.000)；尿Cys-LTs(pg·mL-1)/尿肌酐(mg·dL-1)比值治疗后较治疗前显著下降，(7.7±1.1)vs(8.6±0.5)，P=0.039。3 讨论目前国内耳鼻咽喉科医生对于中重度OSAS患儿一般采取手术治疗，而对于轻度OSAS患儿，多不会选择手术治疗。主要的原因有：①术后出血、麻醉意外和麻醉并发症可能导致死亡，并可能伴功能损伤、术中缺氧，可明显影响生活质量[14]；②多中心研究证实，腺样体、扁桃体切除术后PSG监测完全正常(AHI<1·h-1)者仅占27.2%，大部分患儿会有症状的残留[15]。一项长期随访研究证实，70%轻度OSAS患儿不会自然缓解，29%可出现症状明显加重[16]；与正常对照组相比，轻度OSAS患儿存在明显的注意力损害[17]；甚至单纯鼾症患儿也存在神经生理功能的损害[18]。同时有研究[19]显示，轻、中度OSAS患儿行腺样体、扁桃体切除术后，注意力、认知功能及日间嗜睡的症状明显改善，提示OSAS造成的注意力等认知功能损害在儿童期是可逆的。因此，对于轻度OSAS患儿行早期的临床干预非常必要。近年有研究证实，白三烯受体调节剂联合鼻部糖皮质激素可作为轻度OSAS的初始治疗方案，并可有效替代扁桃体、腺样体切除术，尤其在低龄和非肥胖儿童中[6]。白三烯受体调节剂和鼻部糖皮质激素分别通过作用于腺样体和扁桃体上的白三烯受体及糖皮质激素受体，促进淋巴细胞凋亡从而使腺样体和扁桃体的体积缩小，缓解症状[20]。

本研究结果显示，白三烯受体调节剂联合鼻部糖皮质激素治疗轻度OSAS患儿16周，腺样体和扁桃体体积较治疗前显著缩小。有研究显示，睡眠呼吸障碍患儿扁桃体、腺样体中的CysLTs水平与疾病严重度呈正相关，与血液或尿液CysLTs的水平亦呈正相关[21]。本研究检测了抗炎治疗前后尿液CysLTs水平，可在一定程度上反映扁桃体、腺样体CysLTs水平，结果显示治疗后尿CysLTs/尿肌酐比值较治疗前显著下降，与观察到的扁桃体、腺样体体积缩小一致；提示CysLTs水平的监测可能作为OSAS疾病严重度的预判及抗炎治疗疗效判断的指标，值得进一步研究。

轻度OSAS患儿抗炎治疗16周后的PSG监测结果显示，AHI、呼吸相关觉醒指数、SPS和最低SpO2等呼吸事件的相关指标较治疗前改善明显，41%复查PSG结果正常。提示间歇性缺氧和睡眠片段化[22]得到改善，同时体现在本研究治疗后儿童注意力损害指标(综合注意力商数、综合反应控制商数)的改善。

肥胖可使睡眠呼吸障碍对儿童神经认知功能的损害效应增加约40%[23]，同时肥胖、鼻炎及哮喘均可能造成儿童尿液CysLTs水平升高。因此在选择研究对象时，剔除了这部分患儿，避免了研究结果的偏倚。同时对于入选儿童的药物使用的依从性进行了严格的限定和仔细的核对，尽可能避免上述原因影响研究结果。

本研究不足之处和局限性：①缺乏腺样体、扁桃体手术治疗的对照组，尚缺乏抗炎治疗与手术治疗疗效的对比；②治疗疗程仅16周，抗炎治疗的远期疗效仍有待观察。

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(本文编辑：丁俊杰)

Effect of anti-inflammatory therapy of mild OSAS on improving clinical symptoms and attention deficiency in children

ZHANGJing1，2,ZHANGQing-qing1，2,JIANGFan2，3,YINYong1，2,CHENJie2，4

(ShanghaiChildren′sMedicalCenteraffiliatedtoShanghaiJiaotongUniversitySchoolofMedicine, 1DepartmentofPulmonaryMedicine, 2SleepCenter, 3DepartmentofDevelopmentalandBehavioralPediatrics, 4DepartmentofOtolaryngology,Shanghai200127,China)

YIN Yong，E-mail: yinyong9999@163.com；CHEN Jie，E-mail: horsecj2005@yahoo.com.cn

ObjectiveTo investigate nonsurgical alternatives for mild obstructive sleep apnea syndrome (OSAS) primarily consisting of anti-inflammatory therapy effect on the clinical symptoms, quality of life and attention deficiency.MethodsConsecutive snoring children aged 5-7 years with normal weight were recruited from Shanghai Children′s Medical Center, who fulfilled mild OSAS criteria[apnea hypopnea index(AHI)1-5 No·h-1] and received 16 weeks nasal steroid spray and leukotriene receptor modifiers (montelukast)therapy. The outcomes were compared including tonsil and adnoid scoring, sleep structure and arousal parameters by polysomnography (PSG), full attention quotient and full response control quotient by IVA-CPT test, urine cysteine leukotriene (CysLTs) concentration,and quality of life before and after the therapy.ResultsA total of 66 children with mild OSAS including 36 boys (54.5%) were recruited, aged (5.5±0.8) years. ① Tonsil and adnoid scoring decreased after the anti-inflammatory therapy[Tonsil:(2.0±0.5)vs(2.4±0.6)，Adnoid:(1.5±0.7)vs(2.2±0.6);P<0.05]. ② After the anti-inflammatory therapy, there was significant difference in the PSG parameters including REM(%), AHI, total arousal index, respiratory related arousal index, sleep pressure score(SPS) and nadir SpO2(P<0.05). Of them, 27 cases (41%) had normal PSG result after the therapy. ③The full attention quotient, full response control quotient and OSA-18 were improved[full attention quotient：(111.5±4.8)vs(106.0±9.5)，full response control quotient：(103.1±7.1)vs(98.7±7.0)；OSA-18：(33.2±5.7)vs(44.7±8.1)；P<0.05]; ④The urine CysLTs(pg·mL-1)/Cr(mg·dL-1) ratio was decreased after the treatment(P=0.039).ConclusionNasal steroid spray and leukotriene receptor modifiers can improve the clinical symptoms, intermittent hypoxia, sleep fragmentation and the attention deficiency in children with mild OSAS.

Obstructive sleep apnea syndrome； Anti-inflammatory therapy； Quality of life； Attention； Children

上海市科学技术委员会科技支撑项目:124119a2800; 上海交通大学医学院附属新华集团基金

上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心 1 呼吸科，2 睡眠障碍诊治中心，3 发育行为儿科，4 耳鼻咽喉科 上海，200127

殷勇，E-mail:yinyong9999@163.com; 陈洁，E-mail:horsecj2005@yahoo.com.cn

10.3969/j.issn.1673-5501.2015.04.006

2015-04-05

2015-07-25)