软肝利胆汤对肝癌术后无病生存期的影响

斯 韬，宁雪坚，杨建青，冯献斌，石 彧， 蓉

(柳州市中医院，广西柳州545001)

原发性肝癌(以下简称肝癌)是世界上最常见的恶性肿瘤之一，我国是肝癌的高发区。目前，手术切除仍是根治性治疗的主要手段。肝癌术后的高复发率是普遍现象并且是导致患者死亡的主要原因。本研究回顾分析了自2007年7月—2011年4月我院收治的78例原发性肝癌患者行肝癌根治性切除术后的资料，分析了中药软肝利胆汤对肝癌术后无病生存期(DFS)的影响，以期从临床角度发现影响肝癌术后复发、转移的原因，为利用中医药有效防止复发转移，延长术后无病生存期，改善远期疗效提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择自2007年7月—2011年4月我院收治的78例原发性肝癌患者，均有乙肝病史，行肝癌根治性切除术，肝癌切除完整，术中彩超证实肝内无残留病灶，术后病理为原发性肝细胞癌，并均行2～3次TACE预防治疗。本组病例男女比例为4∶1，年龄21～64岁(平均46.8岁)。行中药治疗患者50例，未行中药治疗，或接受中药治疗＜2个月的患者28例。见表1。

1.2 治疗方法 予软肝利胆汤。药物组成:柴胡12 g，黄芩12 g，半夏 9 g，红参 10 g，甘草 6 g，田基黄30 g，垂盆草 30 g，茵陈 30 g，夏枯草 15 g，生牡蛎 30 g，延胡索10 g，姜黄10 g。脾阳虚，加桂枝、干姜;水饮停滞，加茯苓、猪苓、泽泻;阴虚，加阿胶、麦冬。1剂/d，水煎服。

1.3 随访 所有患者术后第1年内每2月复查1次，以后逐渐延长复查间隔时间，常规复查项目包括:血清甲胎蛋白(AFP)水平、乙肝病毒DNA复制水平、X线片、肝功能和肝脏B超，经常规复查怀疑有肝内复发或远处转移可能，则进一步行增强CT或MRI扫描。随访时间为2007年8月—2014年1月。

表178 例肝癌患者一般情况 例(%)

1．4 复发、转移的诊断标准 术后 X线片、B超、CT、MRI等任何影像学检查发现肝脏占位性病变或远处脏器发现占位，符合原发性肝癌特征，即认为肝癌术后复发转移。如影像学检查均未发现占位性病变，但术后血清AFP再次上升高于400 ng/mL，排除活动性肝病或妊娠，也认为肝癌术后复发转移。

1.5 无病生存期的计算标准 无病生存期从术后开始计算，以月为单位，记录至复发或转移为止。确诊为复发或转移时，随访结束，为完全数据。至本研究结束，仍未出现复发转移的患者为截尾数据，无病生存期以记录至本研究结束时为止。

1.6 统计学方法 所有数据均经SPSS 13.0统计软件处理分析，应用Cox比例风险模型进行多因素分析，P＜0.05为有统计学意义。

2 结果

2．1 影响肝癌术后无病生存期的单因素分析结果将选取的11个观察指标逐个录入Cox模型进行单因素分析，取α=0.05水平。并得出无病生存期曲线(见图1)。结果(见表2)中所示:除性别、酗酒史、术前AFP值、手术切缘外，其他7个指标有意义。提示年轻、乙肝病毒控制不良、Child-Pugh B级、有门静脉癌栓、原发肿瘤越大、血管侵犯、术后未行中药治疗均可缩短肝癌术后无病生存期。

图1 无病生存期曲线图

表2 影响肝癌术后无病生存期的单因素分析结果

2.2 影响肝癌术后无病生存期的多因素分析结果将上述Cox回归单因素分析有意义的7个指标引入Cox多因素分析，取α=0.05水平。得出结果(见表3):手术后行软肝利胆汤治疗可延长肝癌根治性切除术后DFS，且服用时间越长，患者获益越明显(见图2)。

表3 影响肝癌术后无病生存期的多因素分析结果

图2 接受不同程度中药治疗对生存的影响

3 讨论

目前，手术切除仍是肝癌根治性治疗的主要手段。肝癌根治性切除术后5年复发率高达60%以上(小肝癌为 40 ～50%)［1］，复发中位期为 15 个月［2］。如何降低肝癌术后的复发率并寻找有效的预测指标，以便有针对性的治疗，是研究的重点。目前认为，肝癌术后复发是一个多因素共同作用的结果。Puneeta Tandon［3］通过对23 968例患者资料分析，发现影响预后的独立性因素依次为:Child-Pugh分级、AFP、门静脉瘤栓、肿瘤大小、胆红素水平。著名学者Jean-Nicolas Vauthey［4］认为肝癌预后最主要影响因素为脉管侵犯和肝硬化程度。国内学者普遍认为，除上述因素外，年龄、乙肝感染状态、乙肝病毒控制情况等亦是影响术后复发的独立性因素。

目前对TACE预防、乙肝感染情况是否能够延缓术后复发转移存在争论，本研究在筛选入组患者时要求所有患者均有乙肝病史，且术后接受2～3次TACE治疗，剔除TACE预防、乙肝感染对无病生存期的影响。进行甲胎蛋白检测是肝癌诊断及监测复发的最有效指标，但术前AFP水平对肝癌预后的影响仍有较大争论。王鲁等［5］认为术前AFP不是影响预后的独立危险因素，另有资料认为术前水平与预后成反比，本研究未发现与预后相关，希望以后通过更大样本量分析来证明此观点。目前各种根治性手术切除方法对肝癌术后的预后可能成为独立预后因素，但由于病例数限制，有待日后大样本分析。一般认为，越大的切缘距离，对肝癌术后的复发转移有保护作用，但在本研究中未见显现，可能与切缘距离的判断有关。

中医药治疗是肝癌综合治疗的重要组成部分。研究［6］显示，中医药治疗原发性肝癌的机制是多方面的。目前对肝癌术后如何辨证处方用药，治疗时间的长短对复发率有无影响的研究较少。本研究显示，中药软肝利胆汤治疗成为影响肝癌术后无病生存期的独立预后因素，且治疗时间越长，患者获益越明显，提示软肝利胆汤有助于预防复发转移，延长无病生存期。中医认为，肝癌是一个长期、多种、复杂因素导致的疾病，术后虽然肿瘤已切除，但产生肿瘤的病因、病机尚未得到纠正，因此术后针对病因、病机坚持服用中药治疗，具有持续改善生存的作用。目前中医对肝癌的发病机制仍未统一。于尔辛教授认为“脾虚是肝癌病机之本”［7］;潘敏求［8］教授认为“瘀、毒、虚是肝癌的基本病机”;刘嘉湘教授提出“因虚受邪说”［9］;王沛教授认为肝癌的基本病理特点为肝之体用失调，以及瘀、湿、邪毒的蕴结［10］;曹继刚等［11］提出“脏虚络痹”为肝癌基本病机;胡兵等［12］提出肝肾阴虚是原发性肝癌的发病基础;孙桂芝教授认为肝癌的病机属正虚邪实，病位在肝、脾、肾，治疗肝癌应采用益气活血解毒散结法［13］。我院王三虎教授提出肝郁气滞、湿热蕴结乃是发病之因，脾虚、阴虚、血瘀等皆为发病后导致的病理改变。其所创的软肝利胆汤，从《伤寒论》小柴胡汤中变化而来，其中柴胡、黄芩、半夏、红参、甘草为小柴胡汤原方药味，后遵《伤寒论》第96条小柴胡汤证加减法中“若胁下痞革更，去大枣，加牡蛎四两”，取牡蛎咸涩微寒，既可软坚散结，又可清热平肝，而小柴胡汤原方清热利湿解毒之力不足，加之以田基黄、垂盆草、茵陈清热利湿解毒，经现代研究，这3味药对乙肝病毒有抑制作用，与我国肝癌患者多与乙肝病毒感染之病因切合。本研究证实此方确有延长肝癌术后无病生存期的作用，但具体机制有待后续进一步研究。

目前，肝癌术后复发转移的分子生物学机制尚未明确，从临床角度分析，影响复发转移的因素有很多，且其中不少仍有争议。如何利用多学科、从多种角度来对肝癌术后患者进行干预，延长其无病生存期，提高远期疗效，仍是一个亟需解决的问题。

［1］吴孟超，陈汉，沈锋．原发性肝癌的外科治疗:附5 524例报告［J］．中华外科杂志，2001，39(1):24-27．

［2］SHIMADA K，SAKAMOTO Y，ESAKI M，et al．Analysis of prognostic factors affecting survival after initial recurrence and treatment efficacy for recurrence in patients undergoing potentially curative hepatectomy for hepatocellular carcinoma［J］．Ann Surg Oncol，2007，14(8):2337-2347．

［3］TANDON P，GARCIA-TSAO G．Prognostic indicators in hepatocellular carcinoma:a systematic review of 72 studies［J］．Liver International，2009，29(4):502-510．

［4］VAUTHEY J N，LAUWERS G Y．Prognostic factors after resection of hepatocellular carcinoma:are there landmarks in the wild forest?［J］．Journal of hepatology，2003，38(2):237-239．

［5］王鲁，汤钊猷．肝癌转移复发模型的建立及其在实验性干预中的应用［J］．癌症进展，2005，3(1):17-20．

［6］谢益，戴建国．原发性肝癌的中医药治疗机制研究［J］．长春中医药大学学报，2011，27(5):738-740．

［7］肖月升，耿建芳，杨瑞合，等．初论“中心辨证”:学习于尔辛教授“肝癌”的本是“脾虚”论点的启示［J］．时珍国医国药，2006，17(6):1062-1063．

［8］潘敏求，潘博．原发性肝癌中医临床和实验研究的回顾与展望［J］．湖南中医杂志，2002，18(4):1-3．

［9］高虹．刘嘉湘教授辨治肝癌经验［J］．辽宁中医杂志，1997，24(6):8-9．

［10］何秀兰，周而复，袁尚华，等．王沛教授治肝癌临床经验总结［J］．中国中医基础医学杂志，2004，10(3):70-71．

［11］曹继刚，邱幸凡，陈月雀，等．原发性肝癌的基本病机及治则探讨［J］．中医药学报，2008，36(4):28-29．

［12］胡兵，安红梅，沈克平．肝肾阴虚是原发性肝癌的发病基础［J］．中国中医药信息杂志，2009，16(2):93．

［13］李川，吕文良，孙桂芝．孙桂芝教授益气活血解毒散结法治疗肝癌学术思想［J］．长春中医药大学学报，2012，28(6):1002-1003．