临床药师参与1例药物性肝损伤药学服务分析

刘歌明

吉林医药学院附属医院 药学部，吉林 吉林 132000

大部分药物主要在肝脏代谢，药物在肝脏多种酶的参与下通过解除、灭活或转化等作用变为易排泄的废物。肝脏在代谢药物的同时，也成为药物毒性作用的靶器官。药物性肝病（drug induced liver injury,DILI）是指使用一种或多种药物后，由药物或其代谢产物引起的肝脏损伤[1]。其主要危害为肝脏血管损害、肝硬化和诱导肝癌的发生，是一种常见的严重药物不良反应。据世界卫生组织统计，DILI已经排名世界死亡原因第五名，且发病率不断上升[2]。我国DILI患者约占黄疸住院患者的2%～5%[3]。笔者作为一名临床药师参与了一例药物性肝损伤患者的治疗过程，对病例造成肝损伤的药物进行了分析，为临床药学实践提供参考。

1 病历摘要

患者，女，64岁，体重60kg，无嗜烟、嗜酒史，既往牛皮癣、右膝关节骨性关节炎,高脂血症。患者于半月前体检发现转氨酶升高，ALT607U/L，AST368U/L，GGT1864U/L。曾口服阿托伐他汀钙片40mg/d、治疗牛皮癣中药及氨基葡萄糖。门诊以“急性肝损伤”收入院。病程中食欲尚可，睡眠尚可，二便正常，体重无明显减轻。患者入院时体温36.6℃，脉搏76次/分，呼吸18次/分，血压120/80mmHg，神志清醒，自主体位，查体合作。全身皮正常，无肝掌，无蜘蛛痣，巩膜正常，结膜无苍白。双肺听诊未闻及干湿啰音，心脏听诊各瓣膜区未闻及病理性杂音，腹部平坦，腹部柔软，压痛阴性、无反跳痛，肝脾肋下未触及，移动性浊音阴性。中下腹部红斑，下腹部10cm疤痕。肠鸣音4次/分。四肢活动自如，双下肢及足无凹陷性水肿，双侧肘关节处色素沉着。

2 治疗经过

入院当天查凝血酶原活动度145%，ALT394U/L，AST358U/L，GGT2032U/L，ALP682U/L，直接胆红素35.6umol/L，血糖8.14mmol/L。入院后立即停用阿托伐他汀钙、治疗牛皮癣中药。并给予肌酐葡萄糖注射液100mL+还原型谷胱甘肽1.8g，qd，ivgtt。5%葡萄糖250mL+复方甘草酸苷120mg，qd，ivgtt。5%葡萄糖250mL+复合辅酶200iu，qd，ivgtt。入院第11天复查肝功，ALT71U/L，AST36U/L，GGT1078U/L，ALP340U/L。入院第15天复查肝功正常准予出院。

3 分析讨论

3.1 药物性肝损伤的药源分析 目前药物性肝损伤的发病机制还不完全清楚。药物本身毒性和机体的特异质反应与药物性肝损伤密切相关。据统计我国药物性肝损伤患者中排名前三的是抗结核药、中草药和抗微生物用药，降脂药排名第11位[4]。该患者入院前应用了治疗牛皮癣的中草药、阿托伐他汀及氨基葡萄糖。其中中草药和阿托伐他汀皆为易引发药物性肝损伤的药物。约有16.17%的药物性肝损伤是由中药引起的，且该患对所服中草药成分与炮制方法均不祥。有文献报道阿托伐他汀随着剂量的增加，药物性肝损伤的发生率也逐渐增加，40mg/d药物性肝损伤的发生率是10mg/d和20mg/d时的4倍[5]。阿托伐他汀的推荐剂量是10～20mg/d，本患者阿托伐他汀给药剂量为40mg/d，属于超剂量用药，很大程度上增加了肝损伤的风险。该患者既往有右膝关节骨性关节炎，长期口服氨基葡萄糖治疗，但氨基葡萄糖不良反应发生率较低，其主要不良反应为胃肠道反应，鲜有肝损伤有关报道。该患者使用的药物中阿托伐他汀及治疗牛皮癣的中草药造成肝损伤的可能性较大。患者右膝关节疼痛症状明显，影响睡眠。医生与临床药师协商治疗计划，患者处在肝损伤期，应用非甾体抗炎药可使肝脏损伤加重，根据氨基葡萄糖说明书药理及药动学项下，得知其不会导致肝损伤，与该患者使用的其他药物不存在相互作用。且有文献报道氨基葡萄糖的抑制脂类过氧化、细胞膜保护、保护巯基及增强机体抗氧化能力等作用还具有肝保护作用[6]。建议继续应用氨基葡萄糖，停用阿托伐他汀及治疗牛皮癣的中药，医生接受此建议。

3.2 药物性肝损伤治疗计划 目前药物性肝损伤缺乏特异治疗，停用导致肝损伤的药物、对症支持、保肝治疗，是治疗药物性肝损伤的主要原则。重症肝损伤应监测、预防肝衰。还原型谷胱甘肽可促进外源性毒性物质转化成易代谢的低毒化合物，还具有清除自由基抗氧化作用。甘草类药物具有抗氧化及降低血清转氨酶水平。多烯磷脂酰胆碱可以修复、稳定、保护肝细胞膜。以上药物为药物性肝损伤常用的保肝药物，根据患者病情，选用了还原型谷胱甘肽和甘草类药物中的复方甘草酸苷。熊去氧胆酸可改善肝细胞和胆管细胞的分泌，还具有免疫调节作用，能够缩短患者病程。建议医生加用熊去氧胆酸，但由于熊去氧胆酸价格较贵，考虑到患者经济情况，医生未采纳。

表1 可以引起肝损伤的常用药物Tab1 The commonly used drugs can cause liver damage

3.3 药物性肝损伤的药学监护 对患者住院期间及出院后的用药情况给予监护，根据药物性肝损伤的治疗原则及该患者的自身情况，避免患者再次发生肝损伤事件，在院期间尽量避免应用表1中的药物，出院后如需应用表1中的药物，应监测肝功，防范肝损伤的发生。

肝功能恢复期应注意多休息，日常饮食应以清淡为主，多进食富含维生素的蔬菜水果。用药期间，关注患者血清钾离子值，如有降低提示患者为应用复方甘草酸甘发生的假性醛固酮症，观察患者有无还原型谷胱甘肽引起的恶心、呕吐等胃肠道反应。

3.4 出院用药计划 患者出院后应继续应口服保肝药物，每2周左右复查肝功能。该患者既往有高脂血症、右膝关节炎、牛皮癣。此次，由于不合理用药出现了肝损伤。针对患者关节炎，出院后患者应继续服用硫酸氨基葡萄糖治疗。患者所患牛皮癣应到正规医院接受治疗，不应随意乱服中药治疗。高脂血症应予以药物治疗，由于他汀类药物在推荐剂量单独应用时很少出现肝毒性，且他汀类降脂疗效显著公认为药物降脂的“基石”还对斑块有稳定作用，本患者除肝功能异常外没有发生肌溶解症等严重不良反应，建议患者出院肝功能恢复正常后可试验性服用阿托伐他汀或其他调血脂类药物，如普罗布考多廿烷醇等，服药期间密切监测肝功能，如有升高立即停药。出院后应进行适当体育锻炼，健康饮食，保持良好的睡眠及心情。

4 小结

本次治疗过程中，治疗开始时医师主张停用患者入院前的所有药物，临床药师在查房过程中了解到患者右膝关节骨性关节炎病情较为严重，疼痛导致睡眠不佳，经过文献查阅分析后，建议医师不必停用氨基葡萄糖，医师采纳意见，患者不仅在肝损伤方面得到良好治疗，且减轻了骨关节炎的疼痛。在院期间临床药师还对患者用药的潜在风险，进行药学监护，并针对患者特点为其制定了个体化的出院药物治疗计划，为该患者的治疗保驾护航。日常生活中人们接触的药物和保健食品超过30000种，可以引起药物性肝损伤的药物超过1000种[7]。根据国外流行病学资料，药物性肝损伤的发生率占所有药物不良反应病例的10%～15%[8]。临床药师应对容易导致药物性肝损伤药物的合理使用有足够重视。用药前应详细询问患者用药史和过敏史。避免超剂量、超疗程应用肝毒性药物。对于存在药物相互作用及肝药酶竞争、诱导及抑制的药物不能随意联合应用。患者也不能随意服用不明成分的药物及保健品，尽量选择正规厂家的产品，应用前应仔细阅读说明书或咨询医生及临床药师。需要服用中草药时，尽量选择正规医院诊治后开具，并由专门的药剂人员加工炮制后服用。如自己加工应向药剂人员咨询煎煮注意事项。临床药师下临床是当今医院药学工作的重点，医、护、药作为一个整体，分别利用各自的专业优势共同为患者服务。对药物的结构特性和药代动力学等方面知识的掌握，确保临床药师为患者提供合理的个体化药学服务。在整个治疗过程中，临床药师丰富了临床用药经验，将理论知识付诸于实践，在临床工作中充分发挥了自身价值。

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