1例大剂量甲氨蝶呤注射液引起严重不良反应的病例分析

兰艳，刘少华，卢振，宫丽，龙坤，司延斌

1 病例报告

患者，女，44岁，汉族。主诉因语言不利、视野模糊、右侧听力下降伴行动困难2月余入院治疗。入院诊断为“中枢神经系统淋巴瘤”。 5月15日因患者病情较重，医生给予R-MAD方案化疗：利昔妥单抗注射液600mg d0，注射用甲氨蝶呤5.5g d1，阿糖胞苷1.5g d2，地塞米松10mg d1～3。化疗第5天后因患者出现肝肾功能异常、高钠血症、高钙血症，转入ICU对症治疗。

2 治疗经过

入I C U 第1 天(5 月1 9 日)血 生 化 结 果B U N 23.5mmol/L，Cr(血)468.5μmol/L；血常规结果示WBC 20.20×109/L，GR 95.64 %，PLT 224×109/L。

入I C U 第2 天(5 月2 0 日)血 生 化 结 果B U N 23mmol/L，Cr(血)285μmol/L；血常规结果为WBC 11.26×109/L，GR 92.41%，PLT 146×109/L；测得甲氨蝶呤血药浓度结果达2.03μmol/L；上述结果提示患者出现MTX中毒，而患者急性肾功能损伤考虑与MTX的中毒密切相关，给予注射用亚叶酸钙100mg Bid解救，并鼻饲白开水水化，促进血液中MTX迅速经肾脏排出。

入ICU第3天(5月21日)，患者血常规、血生化结果分别为WBC 2.99×109/L，GR89.34%，PLT 71×109/L；BUN 15.7mmol/L，Cr(血)132.2μmol/L；MTX血药浓度为0.562μmol/L。示肾功能较前好转，但出现了骨髓抑制；在继续给予注射用亚叶酸钙解救及鼻饲白开水的基础上，增加5%碳酸氢钠注射液100mL，Qd碱化尿液以促进排出；同时因血常规三系下降给予重组人粒细胞刺激因子注射液100μg，Q8h，升高白细胞、红细胞2U+血浆200mL输注。

入I C U第4天(5月22日)，患者血生化结果BUN 9.9mmol/L，Cr(血)77.1μmol/L；血常规WBC 9.0×109/L，GR 96.24%，PLT 51×109/L；MTX血药浓度为0.108μmol/L。MTX血药浓度仍高于正常范围，继续给予注射用亚叶酸钙和碳酸氢钠注射液解救；同时，因血小板值持续下降，给予注射用重组2白介素-Ⅱ2g，Q8h以升高血小板。

入I C U第5天(5月23日)，患者血生化结果BUN10.9mmol/L，Cr(血)66.11μmol/L；血常规WBC 7.83×109/L，GR 95.2%，PLT 38×109/L；MTX血药浓度为0.219μmol/L。医生继续给予注射用亚叶酸钙解救，但未继续用碳酸氢钠注射液碱化尿液。

入ICU第6天(5月24日)，患者血生化、血常规的结果分别示BUN 8.3mmol/L，Cr(血)56.21μmol/L；WBC 4.91×109/L，GR 94.5%，PLT 31×109/L；MTX血药浓度为0.084μmol/L。患者血生化结果示肾功能指标已达正常水平，MTX血药浓度也已接近安全浓度，继续注射用亚叶酸钙解救，同时在药师的建议下医生给予碳酸氢钠片1000mg，Q8h，继续碱化尿液促进MTX排出。因患者血小板持续降低，将注射用重组2白介素-Ⅱ调整为血小板静脉滴注以升高血小板。

入ICU第7天(5月25日)，患者血常规结果为WBC 1.43×109/L，GR 80.4%，PLT 25×109/L；MTX血药浓度为0.18μmol/L。根据上述结果，MTX血药浓度呈上升趋势，继续注射用亚叶酸钙和碳酸氢钠片解救；同时，因白细胞和血小板值处于正常范围以下，分别给予利可君片、盐酸小檗胺片升白治疗，以及注射用重组2白介素-Ⅱ升血小板治疗。

入ICU第11天(5月29日)，患者患者血常规结果WBC 12.24×109/L，GR 82.44%，PLT 90×109/L；MTX血药浓度测定值0.01μmol/L。继续给予升血小板的药物。

入ICU第13天(5月31日)，患者血常规为WBC 28.07×109/L，PLT 273×109/L。血象恢复，病情较前平稳，为进一步治疗今日从ICU转血液科病房继续治疗。

具体患者MTX血药浓度、白细胞、血小板及血肌酐值的变化见图1、2、3、4。

图1 患者MTX血药浓度测定值的变化情况Fig 1 Changes of plasma methotrexate concentrations over time

图2 患者白细胞计数的变化情况Fig 2 Changes of white blood cell count over time

3 分析讨论

在本病例中，患者入ICU第1天的肾功能指标示急性肾功能损害。入ICU后第2天患者MTX血药浓度测定值达2.03μmol/L，而MTX血药安全浓度标准为：24h<10μmon/L，48h<1μmol/L，72h<0.2μmol/L[1]；说明该患者MTX血药浓度已大大超过安全范围，提示MTX中毒；入ICU第3天，血常规示白细胞计数、血小板计数较前骤降，患者出现明显的骨髓抑制，考虑可能原因为患者入ICU第1天肾功能损害导致的MTX排泄异常，引起药物在体内蓄积。

图3 患者血小板计数的变化情况Fig 3 Changes of platelet count over time

图4 患者血肌酐的变化情况Fig 4 Changes of blood creatinine over time

甲氨蝶呤(MTX)是一种叶酸还原酶抑制剂，为抗叶酸类抗肿瘤药，主要通过抑制二氢叶酸还原酶，阻碍肿瘤细胞合成，从而抑制肿瘤细胞的生长与繁殖。临床上在骨肉瘤、绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎等方面治疗效果较好；对头颈部肿瘤、乳腺癌、肺癌等均有一定疗效。有学者研究其在提高总体无病生存率上起到了重要作用[2-3]，因此，已成为临床上治疗淋巴瘤、骨肉瘤等疾病的重要手段。

目前，MTX在国内外已被广泛应用，但MTX不是靶向治疗药物，选择性差，其在发挥抗肿瘤作用的同时，不可避免的干扰正常细胞的代谢[4]，可对多器官系统造成严重的伤害，包括骨髓抑制、粘膜溃疡、肝肾脏损害、皮肤损害。而MTX不良反应的发生率和严重程度直接取决于MTX血药浓度的高低及其持续时间的长短[5]。因此在应用MTX时，需采取一些措施以防治其不良反应的发生。一般常用亚叶酸钙解救，以促进血液中MTX迅速经肾脏排出，有研究建议在滴注MTX 36-42h后实行亚叶酸钙解救，解救时间通常持续到MTX血药浓度<0.1μmol/L[6]。本病例中患者术后第1天示急性肾功能损害，可能与医生在用MTX化疗后未尽可能地在早期做MTX血药浓度监测有一定的关联。其次，MTX在人体内基本不代谢，主要经肾排泄，90%在用药48h后以原形经尿液排出。同时MTX在酸性条件下易于在肾小管内形成结晶，阻塞肾小管，未及时的碱化尿液，易引起急性肾功能损伤，甚至肾功能衰竭从而危及生命。因此化疗期间及化疗后需及时碱化尿液，常用静脉输注碳酸氢钠注射液或口服碳酸氢钠片，使尿液的pH始终保持在7.0以上。根据文献报道MTX的溶解度与尿液中的pH值有关，尿中pH>7时的溶解度是pH<5.5时的10倍[7]。本病例中，化疗术后转入ICU第1天至第4天，医生给予碳酸氢钠注射液对症治疗，MTX血药浓度呈下降趋势，至第5天MTX呈反弹性地上升。原因可能与医生停用碳酸氢钠注射液有关，导致尿液未及时碱化，从而使MTX血药浓度呈反弹式地上升。第三，化疗期间需保证足够的水化，使尿量维持在2000mL/24h以上，以促使MTX的排出，减少药物在肾内停留的时间。在本病例中，患者在给予甲氨蝶呤化疗后持续鼻饲白开水，使尿量维持在2000mL/24h以上，对MTX在体内的清除起到很重要的作用。

4 总结和体会

综上所述，本文结合汤永民等对121例大剂量甲氨蝶呤治疗儿童急性淋巴细胞白血病病例进行研究分析[8]，以及其它大量研究得出的MTX各项不良反应出现的时间比较早[9-11]这一结论，通过对这1例大剂量甲氨蝶呤所致严重不良反应病例的分析，提示医护人员在给予甲氨蝶呤化疗后应积极早期监测患者的MTX血药浓度，护理过程中及时发现可能出现的不良反应症状，规范亚叶酸钙解救时间，及时碱化及水化尿液，从而将MTX引起的严重不良反应程度降至最低。

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