通心络联合阿托伐他汀、阿司匹林对家兔动脉粥样硬化早期血管外膜炎症因子表达的干预*

郎艳松， 秘红英， 刘美之， 袁国强

[1河北医科大学，河北 石家庄 050017； 2河北以岭医药研究院，国家中医药管理局重点研究室(心脑血管络病)，河北 石家庄 050035； 3河北医科大学附属以岭医院心血管科(国家中医药管理局中医络病学重点学科)，河北 石家庄 050091； 4河北省络病重点实验室，河北 石家庄 050035]



·短篇论著·

通心络联合阿托伐他汀、阿司匹林对家兔动脉粥样硬化早期血管外膜炎症因子表达的干预*

郎艳松1, 2， 秘红英1, 2， 刘美之1, 2， 袁国强3, 4△

[1河北医科大学，河北 石家庄 050017；2河北以岭医药研究院，国家中医药管理局重点研究室(心脑血管络病)，河北 石家庄 050035；3河北医科大学附属以岭医院心血管科(国家中医药管理局中医络病学重点学科)，河北 石家庄 050091；4河北省络病重点实验室，河北 石家庄 050035]

目的： 探讨通心络联合阿托伐他汀、阿司匹林对家兔动脉粥样硬化早期颈动脉外膜炎症因子表达的影响。方法: 高脂饮食复合单侧颈总动脉硅胶管包裹制备兔动脉粥样硬化早期模型。72只新西兰兔随机分为对照组(control)、模型组(model)、通心络(tongxinluo)组、阿托伐他汀(atorvastatin)组、阿司匹林(aspirin)组和三药联用(three-drug combination)组。每组各12只。对照组给予普通饲料，模型组及各用药组家兔均实施单侧颈动脉硅胶管包裹术复合高脂饲料喂养，通心络组给予通心络超微粉混悬液(0.3 g·kg-1·d-1)灌胃，阿托伐他汀组给予阿托伐他汀(2.5 mg·kg-1·d-1)灌胃，阿司匹林组给予阿司匹林(12 mg·kg-1·d-1)灌胃，三药联用组给予通心络超微粉混悬液(0.3 g·kg-1·d-1)、阿托伐他汀(2.5 mg·kg-1·d-1)和阿司匹林(12.5 mg·kg-1·d-1)灌胃，连续给药，4周后取材。HE染色判定颈动脉内中膜病理形态变化；生化法检测血脂变化；ELISA法测定各组家兔颈动脉包裹段外膜单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、白细胞介素-1β(IL-1β)和IL-10表达水平；免疫组化法检测血管外膜IL-8表达水平。结果: 模型组与对照组比较，血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的水平明显增高。除阿司匹林组外，各用药组TC、TG和LDL-C的水平与模型组比较明显降低。三药联用组较其它用药组TC、TG和LDL-C的水平明显降低。模型组颈动脉外膜中MCP-1和IL-1β的表达明显高于对照组，IL-10的表达减弱。与模型组比较，各用药组颈动脉外膜中MCP-1和IL-1β的表达减弱，IL-10的表达增强。三药联用组较其它各用药组MCP-1和IL-1β的表达明显减弱，IL-10的表达明显增强。各用药组颈动脉外膜IL-8表达减少。结论: 通心络、阿托伐他汀和阿司匹林三药联用可通过降脂、调节血管外膜炎症反应而有效延缓动脉粥样硬化进程，且较单药应用作用更佳。

外膜； 炎症； 动脉粥样硬化； 单核细胞趋化蛋白-1； 白细胞介素-8； 白细胞介素-10

随着对动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)发病模式研究的不断深入，“由内而外”的炎症发病机制逐渐向“由外而内”转变。外膜炎症浸润程度与AS严重程度呈正相关，外膜炎症细胞分泌多种细胞因子，影响内膜的变化，还可以通过神经末梢及直接作用于平滑肌受体影响中膜，促进AS的发生、发展[1]。在动脉粥样硬化早期血管外膜即有单核细胞趋化蛋白 1(monocyte chemoattractant protein 1, MCP-1)等的表达，基于polypill策略[2]即在固定药物剂量的基础上联合用药，减少危险因素的同时未导致不良反应的风险提高，从而控制心血管病危险因素，减少心脑血管的发病风险。既往吴以岭院士提出他汀类药物联合应用阿司匹林及中药通心络胶囊，形成有效防治缺血性心脑血管疾病的通心络联合阿托伐他汀、阿司匹林联合应用的优选方案。我们试图通过本实验研究该方案对动脉粥样硬化早期血管外膜炎症因子表达的影响，探讨该方案对动脉粥样硬化进程的干预作用。

材 料 和 方 法

1 动物与分组

72只雌雄各半的健康新西兰白兔，体重(1.8±0.2)kg，购自北京富豪实验动物养殖中心。单笼饲养在河北省络病重点实验室。适应性喂养1周后随机分为6组：对照(control)组、模型(model)组、通心络(tongxinluo)组、阿托伐他汀(atorvastatin)组、阿司匹林(aspirin)组和三药联用(three-drug combination)组，每组12只。对照组给予普通饲料，其余各组硅胶管包裹后给予高脂饲料(胆固醇1%、蛋黄粉7.5%、猪油5%及基础饲料86.5%，由河北医科大学实验动物中心加工定制)[3]。同时根据人与动物用药量体表面积计算法，临灌胃时用0.5%的羧甲基纤维素钠水溶液将通心络超微粉、阿托伐他汀和阿司匹林配成相应给药剂量(所用浓度为临床等效量)的混悬液，浓度依次为：0.3 g·kg-1·d-1、2.5 mg·kg-1·d-1和12 mg·kg-1·d-1，三药联用组用通心络超微粉混悬液(0.3 g·kg-1·d-1)、阿托伐他汀(2.5 mg·kg-1·d-1)和阿司匹林(12 mg·kg-1·d-1)灌胃。每日定量给予150 g普通饲料或高脂饲料喂养，同时灌胃给药，自由饮水，连续喂养4周。

2 药品、试剂与仪器

通心络超微粉(石家庄以岭药业股份有限公司，批号：20120924)；阿托伐他汀片(辉瑞制药有限公司，批号：1237179)；阿司匹林(石药集团欧意药业有限公司，批号：018130311)；羧甲基纤维素钠(天津永大化学试剂开发中心，批号：20130418)；总胆固醇(total cholesterol，TC)试剂盒、甘油三酯(trigly-ceride，TG)试剂盒、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)试剂盒(北京九强生物有限公司)；MCP-1和白细胞介素(interleukin，IL)-10 ELISA试剂盒(Cloud-Clone)；考马斯亮蓝染色试剂盒(南京建成生物工程研究所)。

3K15型高速冷冻离心机(Sigma)；日立7080型全自动生化分析仪(Hitachi)；XD711酶标分析仪(上海迅达医疗仪器公司)；MDF-U50V型-80 ℃冰箱(SANYO)；IF300-150型制冰机(iLshin)。

3 方法

3.1 硅胶管包裹术 自耳缘静脉注射3%戊巴比妥钠(1 mL/kg)，将新西兰白兔仰卧位固定于手术台上，脱毛后常规消毒，铺洞巾。沿其颈部正中线剪开皮肤并逐层钝性分离，右侧颈动脉鞘暴露后，仔细游离出右颈动脉约2.5 cm。用准备好的硅胶管纵向切开后包裹于动脉外，滴加青霉素预防感染，缝合伤口。术后动物自主苏醒。术后每天2次、连续3 d局部消毒，预防感染。

3.2 样品采集 喂养4周后，采集前12 h禁食禁水，3%戊巴比妥钠耳缘静脉注射麻醉(1 mL/kg)，腹主动脉取血。严格无菌操作，剃毛后消毒，沿颈部正中线剪开，快速分离并取下包管侧颈动脉，并一分为二，生理盐水洗净，一部分10%甲醛溶液保存，另一部分液氮冻存备用。剩余组织制作石蜡切片进行苏木精-伊红(HE)染色。

3.3 病理标本光镜观察 取固定标本，脱水、石蜡包埋，切片约4 μm，HE染色，光镜观察。

3.4 血脂测定 取全血后，4 ℃、3 500 r/min，离心10 min，取上清液分装入EP管，采用全自动生化分析仪测定TC、TG和LDL-C水平。

3.5 炎症指标测定 检测指标前取出液氮冻存标本，各组动物组织取相同大小，置于预冷的PBS液中，去除管周组织，纵向剖开血管，仔细剥离外膜，吸干称重。放置于试管中加入生理盐水，比例为1∶9，制成10%的组织匀浆。3 000 r/min离心15 min，取上清液待测。严格按照酶联免疫吸附试剂盒进行操作，酶标仪测吸光度(A)值，根据标准曲线推算组织匀浆中的浓度。考马斯亮蓝法进行蛋白定量，计算每克蛋白中MCP-1、IL-1β和IL-10的含量。免疫组化法检测血管外膜IL-8表达。

4 统计学处理

应用SPSS 19．0统计软件进行分析，数据以均数±标准差(mean±SD)表示，均数比较采用单因素方差分析，组间两两比较用LSD-t检验，如方差不齐者用Dunnett’s T3检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

1 各组兔颈动脉光镜观察

对照组可见内皮细胞完整，胞核扁平，与内弹力板贴合紧密，中层平滑肌细胞排列整齐；模型组的内皮细胞有脱落，内膜层明显增厚,可见少量泡沫状巨噬细胞形成；各用药组内膜层部分增厚，但动脉损伤程度减轻，以阿托伐他汀组、通心络组及三药联用组改善更为明显，见图1。

2 血脂

模型组血清的TC、TG和LDL-C水平与对照组比较显著增高(P<0.01)；除阿司匹林组外，各用药组均有一定降脂作用，与模型组比较差异有统计学意义(P<0.05)，但三药联用组与其它用药组分别比较降脂作用更为突出(P<0.01)；其余各用药组之间两两比较差异无统计学意义，见表1。

3 外膜炎症指标的变化

与正常组比较，模型组MCP-1和IL-1β的表达明显增多，IL-10的表达减少(P<0.01)；各用药组均见MCP-1和IL-1β表达减少，IL-10表达增加，与模型组比较差异有统计学意义(P<0.01)；三药联用组与其他用药组分别比较差异均有统计学意义(P<0.01)；其余各用药组之间两两比较差异无统计学意义，见表2。

与对照组比较，模型组IL-8在血管外膜新生滋养血管处表达增多；与模型组比较，各用药组外膜新生滋养血管数量减少(IL-8在微血管内皮细胞阳性表达呈现棕褐色，凡是呈现棕色的并与临近组织有明显界限，可视为一个微血管[4])，同时IL-8表达减少，见图2。

Figure 1.The appearance of carotid artery morphology in various groups (HE staining，×400). A: control group; B: model group; C: tongxinluo group; D: atorvastatin group; E: aspirin group; F: three-drug combination group.

表1 各组血脂水平

**P<0.01vscontrol group;#P<0.05，##P<0.01vsmodel group;△△P<0.01vsthree-drug combination group.

表2 各组颈动脉外膜的MCP-1、IL-1β和IL-10水平

**P<0.01vscontrol group;#P<0.05,##P<0.01vsmodel group;△△P<0.01vsthree-drug combination group.

讨 论

通常实验选用高胆固醇饲料喂养制备动脉粥样硬化模型，新西兰白兔是制备动脉粥样硬化模型的常用动物之一[5-6]，本研究中我们联合“颈动脉硅胶管包裹和高脂喂养”在较短时间内制备动脉粥样硬化早期模型[7]。HE结果显示4周模型组动脉粥样硬化程度与人类动脉粥样硬化早期征象——血管壁内膜层增厚和脂纹形成的病理改变相似[8]。

近年来对于动脉粥样硬化“由外向内”炎症机制探索不断增多。动脉外膜炎症是诱发动脉粥样硬化发生的早期事件之一[9]。已有研究表明血管外膜炎症的出现先于动脉粥样硬化病理形态学改变[10]，在动脉粥样硬化形成时，腹主动脉外膜有大量淋巴细胞和巨噬细胞浸润[11]，外膜浸润的炎症细胞除B淋巴细胞、T淋巴细胞、单核-巨噬细胞外[12]，还有肥大细胞[13]，浸润程度与动脉粥样硬化严重程度相对应，这些炎症细胞又可分泌IL-1、IL-8和MCP-1等细胞因子[14]。

在动脉粥样硬化早期MCP-1即表达，此外受到TNF-α、IL-1、干扰素等的刺激诱导时，MCP-1表达均会明显增加[15]，其随后出现分泌大量MCP-1的巨噬细胞[16]，而MCP-1与动脉粥样硬化的发生发展密切相关。高脂等干预引起血流机械力的改变诱导血管内皮细胞和平滑肌细胞生成MCP-1[17]，吸引滋养血管内的单核细胞经血管壁游出并聚集到动脉外膜进而成为巨噬细胞后又释放大量的MCP-1，引起单核细胞迁移进入内膜下，大量炎症细胞在血管内膜聚集，进而导致动脉内膜层增厚，促进动脉粥样硬化的发生发展[18]。他汀类药物、阿司匹林和通心络均能通过不同作用机制发挥其抗炎作用[19-20]，实验结果证实各用药组能够明显减少血管外膜MCP-1表达，三药联用组作用更为突出。

Figure 2.The appearance of IL-8 in carotid arterial adventitia in various groups (IHC，×400).A: control group; B: model group; C: tongxinluo group; D: atorvastatin group; E: aspirin group; F: three-drug combination group.

需要提出的是，MCP-1还能够诱导单核细胞自身合成,过程由IL-10调节[21]，IL-10作为参与动脉粥样硬化的单一抑炎因子，可抑制多种炎症因子的表达，同时IL-10能抑制单核细胞对内皮细胞的黏附[22]，在动脉粥样硬化进程中起保护作用。各用药组均能通过增加IL-10的表达发挥其保护作用，三药联用组效果优于三药单用。

炎症反应发生时IL-8在血管内皮细胞大量表达，因此在血管外膜可见在滋养血管周围IL-8呈现黄褐色表达，IL-8和MCP-1作用相似，能促使单核细胞在内皮细胞上的滚动转变成强有力的黏附，同时IL-8也能够促进内皮细胞和平滑肌细胞的增殖和迁移，是一种强有力的促血管生成因子，在动脉粥样硬化中发挥着重要作用[23]。外膜上的IL-1β能够诱导炎症细胞在外膜的聚集，进而导致内皮细胞和平滑肌细胞增殖。实验中各用药组能够减少IL-8和IL-1β，减少内皮细胞增殖和迁移，其中三药联用组优于三药单用组。以往的临床和基础实验已证实该优选方案在降脂和稳定斑块方面作用明显[24]，效果优于三药单用[25]。本实验结果证实在动脉粥样硬化早期，三药联用组的降脂效果明显优于三药单用，同时三药联用组能够明显减少血管外膜组织中MCP-1、IL-8和IL-1β表达，增加IL-10表达，起到调节血管外膜炎症作用，进而延缓动脉粥样硬化进程。

既往研究证实在猪高脂血症模型上，新生滋养血管在动脉粥样硬化早期就已出现，新生的滋养血管也是促炎物质及促动脉粥样硬化血液成分进入血管壁的通路[26]。MCP-1表达受血小板源性生长因子(platelet-derived growth factor，PDGF)调节，血管外膜上可见PDGFβ表达，PDGF也参与血管新生[27]，同时IL-8也是一种促血管生成因子，那么该优选方案能否通过抑制血管外膜炎症及干预外膜滋养血管新生而发挥延缓动脉粥样硬化进程的作用，值得我们进一步研究。

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Interventional effects of tongxinluo combined with atorvastatin and aspirin on adventitial inflammation in early stage of atherosclerosis

LANG Yan-song1, 2, MI Hong-ying1, 2, LIU Mei-zhi1，2, YUAN Guo-qiang3, 4

[1HebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang050017,China;2DepartmentofCardiology,YilingMedicalInstituteofHebeiProvince,KeyLaboratoryofStateAdministrationofTraditionalChineseMedicine(Cardio-cerebralVascularCollateralDisease),Shijiazhuang050035,China;3DepartmentofCardiology，YilingHospitalofHebeiMedicalUniversity(CollateralDiseaseTheoryKeyDisciplineofStateAdministrationofTraditionalChineseMedicine),Shijiazhuang050091,China;4KeyLaboratoryofCollateralDiseaseofHebeiProvince,Shijiazhuang050035,China.E-mail:yuanguoqiang7508@163.com]

AIM: To investigate the effect of a treatment proposal, which consisted of tongxinluo, atorvastatin and aspirin, on adventitial inflammation of early atherosclerosis in rabbit carotid artery. METHODS: The atherosclerotic model was established in the rabbits with silicone collar， which was positioned around the carotid arterial adventitia + high-cholesterol diet. New Zealand rabbits (n=72) were randomly divided into 6 groups (n=12): control group, model group, tongxinluo group, atorvastatin group, aspirin group, and three-drug combination group. The rabbits in control group were fed with common foodstuffs, and the rabbits in all the other groups were fixed the right carotid arteries with the silicone tube, and were fed with fatty foodstuffs. The rabbits in tongxinluo group, atorvastatin group and aspirin group were given the suspension of tongxinluo supermicropowder (0.3 g·kg-1·d-1), atorvastatin (2.5 mg·kg-1·d-1) and aspirin (12 mg·kg-1·d-1) respectively，and the rabbits in three-drug combination group were given the suspension of tongxinluo supermicropowder (0.3 g·kg-1·d-1), atorvastatin (2.5 mg·kg-1·d-1) and aspirin (12 mg·kg-1·d-1) together. The rabbits in each group were fed with the corresponding medicines for 4 weeks. The tissue slices of carotid artery were observed under light microscope with HE staining. The change of blood lipid was detected by biochemical assay. The protein levels of MCP-1, IL-1β and IL-10 in the carotid arterial adventitia were detected by ELISA. The immunohistochemical staining was used to detect the protein expression of IL-8 around the carotid arterial adventitia.RESULTS: Compared with control group, the contents of TC, TG and LDL-C were significantly increased, and the content of IL-10 was significantly decreased in model group. The levels of TC, TG and LDL-C were significantly decreased in tongxinluo group and atorvastatin group compared with model group, no significant difference between tongxinluo group and atorvastatin group was observed. In the three-drug combination group, the levels of TC, TG and LDL-C were lower than those in atorvastatin group and tongxinluo group. Compared with control group, the contents of MCP-1 and IL-1β were significantly increased, and the content of IL-10 was significantly decreased in model group. Compared with model group, the contents of MCP-1 and IL-1β were decreased in tongxinluo group, atorvastatin group and aspirin group, no significant difference between the 3 groups was observed. The content of IL-10 was decreased in three-drug combination group, and the contents of TC, TG and LDL-C were lower than those in tongxinluo group, atorvastatin group and aspirin group. The content of IL-8 was decreased in tongxinluo group, atorvastatin group, aspirin group and three-drug combination group.CONCLUSION: The strategy of three-drug combination enhances the effect of regulating the lipid metabolism and inhibiting the adventitia inflammation. It plays an important role to intervene in the process of atherosclerosis.

Adventitia; Inflammation; Atherosclerosis; Monocyte chemoattractant protein 1; Interleukin-8; Interleukin-10

1000- 4718(2015)01- 0154- 06

2014- 07- 02

2014- 10- 09

国家重点基础研究发展计划(973计划)项目(No. 2012CB518606)

△通讯作者 Tel: 0311-85901553； E-mail: yuanguoqiang7508@163.com

R543

A

10.3969/j.issn.1000- 4718.2015.01.029