复发性流产的中西医病因

复发性流产的中西医病因

朱雯，须义贞*

(上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院妇科，上海 200032)

摘要：复发性流产目前比较明确的西医学病因有：遗传因素，约占复发性流产的4.5%～25%；内分泌因素，约占13%～20%；生殖器官异常，约占12%～15%；感染因素，占2%。除此之外，还有40%左右的复发性流产原因不明,其中免疫学因素是目前认为比较重要的原因之一。复发性流产母体肾虚血虚肝郁或忧怒劳苦、跌扑损伤等均能引起。中医病因主要与肾气不足、气血两虚等因素有关。

关键词：复发性流产；滑胎；肾虚；肝郁；遗传；内分泌

DOI:10.13463/j.cnki.jlzyy.2015.01.006

中图分类号：R714.21文献标志码： A

文章编号：1003-5699(2015)01-0020-04

基金项目:国家基础和理科人才培养基地资助项目(2013XUYJNLTS26)；上海中医药大学第七批大学生创新、创业活动计划项目;国家中医药管理局重点专科妇科(Zk0901FK012);上海市中医药事业发展3年行动计划“海派中医朱氏妇科流派传承研究基地项目”(ZYSNXD-CC-HPGC-JD-008)。

作者简介:朱雯(1990-)，女，硕士研究生，主要从事中西医结合内分泌疾病的研究。

收稿日期:(责任编辑：张晔2014-09-10)

*通信作者:须义贞，电话-18930562661，电子信箱-13162287959@163.com

The etiology of recurrent spontaneous abortion

ZHU Wen,XU Yizhen*

(Department of Gynaecology,Yueyang Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine,

Shanghai University of TCM,Shanghai 200032,China)

Abstract：According to Western medicine,the etiologies of recurrent spontaneous abortion are genetic factors,accounts for about 4.5%～25% of recurrent abortion;endocrine factors,accounts for about 13%～20%;abnormal reproductive organs,accounts for about 12%～15%;infection factors,accounting for 2%.In addition,there are about 40% of unexplained recurrent miscarriages.Among them,the immunological factors are currently considered one of the more important reasons.Maternal deficiency of kidney and blood,stagnation of liver Qi,depression and hard work,injury from falling down can give rise to recurrent spontaneous abortion.According to TCM,the etiologies of recurrent spontaneous abortion are deficiency of kidney-Qi and Qi-blood deficiency.

Keywords:recurrent spontaneous abortion;miscarriage;kidney deficiency;stagnation of liver Qi;heredity;incretion

复发性流产(recurrent spontaneous abortions，RSA)是指同一性伴侣连续发生3次及3次以上的自然流产。复发性流产大多数为早期流产，少数为晚期流产。虽然复发性流产的定义为连续3次或3次以上，但大多数专家认为连续发生2次流产即应重视并予评估,因为其再次流产的风险与3次流产者相近。引起复发性流产的原因较复杂,且常为多因素共同作用所致。目前比较明确的病因有：遗传因素，约占复发性流产的4.5%～25%；内分泌因素，约占13%～20%；生殖器官异常，约占12%～15%；感染因素，占2%[1]。除此之外，还有40%左右的复发性流产原因不明，其中免疫学因素是目前认为比较重要的原因之一。复发性流产在祖国医学中属于“滑胎”范畴，其发病主要与肾气不足、气血两虚等因素有关。

1西医病因

1.1遗传学因素复发性流产的病因众多，遗传因素是目前公认的最为常见的自然流产诱发因素，主要表现为染色体异常[2]。早期流产特别是孕龄不足6～8周者有50%～60%染色体异常[3]。

胚胎染色体异常可能来源于3个方面。1)流产夫妇的染色体异常。夫妇任何一方染色体异常，都可导致生殖细胞在减数分裂过程中产生不平衡配子，遗传结构破坏，往往表现为胎儿染色体组合成各种异常核型而流产。李亚丽等[4]通过对962对复发性流产夫妇染色体核型分析发现，染色体异常检出率达12.6%，显著高于一般人群的染色体异常率0.5%,表明了复发性流产与染色体异常密切相关，异常核型类型涉及染色体结构异常、数目异常及染色体多态性。以单个细胞结构畸变为表现的RSA夫妇染色体较不稳定,这种异常畸变发生在生殖细胞中即可影响下一代[5]。张等[6]通过分析染色体多样性的遗传效应，发现流产夫妇染色体多态性可能会使生殖细胞在减数分裂过程中产生不平衡配子，诱发流产。2)胚胎染色体异常。胚胎染色体突变往往发生在配子形成中或受精卵分裂过程中，致使染色体异常，胚胎发育不良,最终导致早期胚胎死亡或流产[7]。3)其他遗传学异常，包括遗传印记异常、偏斜X-染色体失活及研究证实的单个基因突变、单亲二倍体(UPD)、部分DNA片段缺失等。DNA缺失的研究报道，某些基因缺失可导致胚胎水肿及死亡[8]。

1.2解剖学因素解剖学因素在临床上是首先被描述的病因，可导致流产，包括先天性子宫畸形、宫颈功能不全、宫腔黏连、子宫肌瘤或息肉等。有8%～15%的复发性自然流产妇女与子宫畸形有关[9]。最常见的畸形依次为纵隔子宫、双角子宫和双子宫，造成子宫宫腔空间狭小，妊娠后宫腔压力逐步增大，易发生流产。宫腔黏连、子宫肌瘤或息肉等则易致血供不足及内膜发育不良，尤其在妊娠后血供不足更加严重，子宫供血不良影响到妊娠后蜕膜形成，继而胎儿发育成长受阻而导致流产；宫颈功能不全在解剖上表现为宫颈管过短或宫颈内口松弛，是造成中晚期流产的主要原因。由于解剖上的缺陷，随妊娠进展子宫增大，宫腔压力增高，最终引发流产。

1.3免疫因素免疫因素引起的复发性流产目前越来越受到临床重视，部分原因不明的复发性自然流产可能与免疫因素有关[10]。免疫功能导致流产可分为两种，即自身免疫型和同种免疫型。

1.3.1自身免疫型与RSA有关的自身抗体分为非器官特异性抗体和器官特异性抗体两大类。非器官特异性抗体主要有抗磷脂抗体(antiphospholipid antibody，APA)、抗核抗体、抗DNA抗体,器官特异性抗体包括抗甲状腺抗体、抗精子抗体、抗子宫内膜抗体等[11]。

抗磷脂抗体阳性是引起复发性流产的主要因素。体外试验表明，抗体扰乱凝血系统，导致血栓形成，从而引起了晚期流产。抗体也可能直接损害滋养层。在合体细胞分化时，可抑制胎盘滋养细胞的生长，减少滋养层的增生，促进细胞凋亡，这是早期复发性流产的机制[12]。高金瑜等[13]报道，自身免疫性抗体与复发性流产有关，抗甲状腺抗体是复发性流产的独立危险因素。女性的抗子宫内膜抗体、抗精子抗体、抗卵巢抗体、抗透明带抗体及甲状腺自身抗体阳性率升高可造成流产。抗精子抗体可影响精子活力，降低精子穿透宫颈黏液和透明带的能力，从而干扰精子获能、受精及胚泡植入，导致流产[14]。抗子宫内膜抗体含量增高，易与子宫内膜组织发生抗原抗体反应，引发内膜免疫病理损伤，干扰受精卵的植入和妨碍胚胎的发育，从而导致不孕和流产[15]。抗卵巢抗体的局部反应可造成卵巢的病理损伤，以致卵巢的内分泌功能受影响，发生流产[16]。

1.3.2同种免疫型同种免疫型RSA的发生机制主要是胎儿的局部免疫耐受环境被破坏。母体免疫系统不能识别父方来源的胎儿组织，胎儿的免疫微环境失调,从而导致RSA的发生[17]。

造成RSA的同种免疫型因素可能有以下3个因素：1)封闭抗体，又称为抗丈夫淋巴细胞抗体。有资料[18]证明，反复自然流产与患者封闭抗体不足或者缺乏有关，其中原发性反复自然流产患者的缺失更为明显。研究主要通过检测反复自然流产和正常孕妇血清中的封闭抗体，结果发现反复自然流产患者阴性率明显高于正常孕妇。2)T辅助细胞1型/T辅助细胞2型。Th1及Th2细胞因子相互抑制,存在动态平衡，调节机体免疫系统内环境的稳定[19]。正常妊娠Th1/Th2细胞因子平衡向Th2为主的模式转换,而Th1型细胞因子过度表达时，将可能导致流产的发生。有研究显示，RSA患者通过注射丈夫单核细胞进行免疫治疗，TH2明显增多，TH1/TH2明显降低,从而改变妊娠结局[20]。3)自然杀伤细胞(NK细胞)。有研究表明，NK细胞除具有杀伤靶细胞的功能外，在胚胎种植及妊娠维持过程中发挥重要作用，NK细胞异常可影响胚胎种植，导致妊娠失败[21]。而NK细胞的活性主要受其表面受体的调节。陈洁等[22]对比检测30例不明原因早期RSA患者及正常早孕女性蜕膜组织中KIR抑制性受体KIR2DL1的表达发现，RSA患者的KIR2DL1的蛋白表达量明显降低，从而推测表面受体减少，传递给NK细胞的抑制性信号不足，NK细胞活性异常影响母胎免疫耐受过程，从而导致RSA的发生。4)调节性T细胞。Treg在母胎免疫耐受中起重要作用，一般在早孕期Treg开始增多，中孕期达到高峰，产后迅速下降，若平衡破坏则可造成流产。

1.4内分泌因素内分泌系统彼此协调才能保证胚胎着床及其继续发育，丘脑—垂体—卵巢轴其中任何一个环节失常都可致流产。内分泌因素包括黄体功能不全、甲状腺素功能异常、泌乳素升高、多囊卵巢等，常可导致妊娠黄体功能异常，造成孕激素产生或利用障碍，致子宫内膜发育不良，不能为胎盘形成提供成熟的内膜层，从而引起早期流产，约占23%～67%[23]。

多囊卵巢综合征(PCOS)被认为是与复发性流产有关的内分泌疾病,目前PCOS引起RSA的机制仍不明确。但有文献[24]报道LH分泌过多、高雄激素血症、肥胖、高胰岛素血症可能是RSA的危险因素,这些因素或独立或共同作用使流产发生。子宫内膜异位症患者表现为前列腺素合成及代谢的异常，子宫内膜及腺腔液中前列腺素增加，可影响孕卵植入及早期胚胎发育。甲状腺功能低下患者和血糖控制不佳的糖尿病妇女也易发生流产。

1.5感染因素子宫内膜感染可能引起胚胎不能着床或造成配子染色体畸变而致流产，能引起反复流产的病原体能直接导致胚胎死亡或通过炎症反应使胚胎死亡，而且此病原体常持续存在于生殖道而母体很少产生症状,导致RSA的发生[25]。引起早期自然流产的重要病原体主要有衣原体、支原体、风疹病毒、巨细胞病毒、弓形体[26]。

1.6环境因素引起流产的环境因素可分为物理性因素、化学性因素和生物性因素3类，个人不良的生活习惯亦可引起复发性流产。如有电离辐射的环境或药物影响以及吸烟、饮酒、过量饮用咖啡都会增加复发性流产的几率。

1.7血栓因素近年来,血栓因素在RSA的治疗和预防上越来越引起人们的重视。不少研究认为，具有血栓形成倾向的妇女易发生流产，其发病因素有遗传性和获得性。这种因持续高血凝状态而导致的血栓形成倾向能直接导致胎盘纤维沉着，导致胎盘梗死灶，最终导致胚胎死亡，发生自然流产[27]。

1.8其他因素在筛查RSA病因中，不应该忽视男性因素的作用。父方因素如菌精症,精液中含一定量细菌，可干扰受精卵着床或使之早期流产。研究表明,精子DNA损伤影响移植后胚胎的质量和自然流产率[28]。Gopalkkrishnan等调查了更详细的精子质量，特别在观察精子细胞核及染色质浓缩方面,确实发现弱精子质量(检测到精子细胞核空泡或异常染色质增加)和复发性早期流产相关。少精症、多精症也可引起反复流产。

此外，心理因素也越来越引起人们的重视。有研究表明，妊娠早期的恐惧及焦虑心理与流产以及妊娠晚期及分娩期的并发症有很大关系，特别是复发性流产患者夫妇承受着更大的压力。

2中医病因

传统中医学对人类孕育有过大量深刻研究，认为受孕的机制在于肾精充盛，天癸成熟，冲任二脉功能正常，男女两精相遇，阴阳交合，构成胎孕，并在胞宫内种植，在肾气、天癸、冲任、胞宫各个环节的协调和滋养下方能逐渐发育成长。历代医家对滑胎论述诸多，并积累了很多宝贵的经验。其病因可从以下几方面总结。

2.1母体因素母体肾虚、肝郁、气血虚弱均可导致母体冲任不固，无力系胎。《女科集略》曰：“女子肾脏系于胎，是母之真气，子所系也。若肾气亏损，便不能固摄胎元。”肾藏精，主生殖，胞脉者系于肾。先天肾气不足、或久病房劳，或孕后房事不节，耗损肾精，肾气不足，以致肾虚冲任不固，胎失系载，堕胎小产反复发作而成滑胎。《格致余论·胎自堕论》提出，“气血虚损，不足养荣，其胎自堕；或劳怒伤情，内火便动，亦能堕胎”。母体先天脾胃虚弱，或饮食不节、思虑劳神损伤脾胃，气血生化无源，不濡养胎元，屡孕屡堕；或者大病久病，气血已伤，孕后气血化源匮乏，气虚则提摄不固，血虚则濡养乏源、冲任不足，不能养胎载胎而发生滑胎。若孕妇情志不畅，气机失调，发为肝郁。肝藏血，主疏泄，肝失调达，触动肝火则肝不藏血，或肝火触动相火，热灼胞胎而伤精，胎元不固，亦可致堕胎。

2.2胎元因素吴谦在《医宗金鉴·妇科心法要决·胎不安小产堕胎总论》中不仅认识到母亲方面因素，而且明确指出有胎儿方面的因素，“孕妇气血充足，形体壮实，则胎气安固。若冲任二经虚损，则胎不成实，无故而胎自堕。至下次受孕亦复如此，数数堕胎，则谓之滑胎。多因房劳太过，欲火煎熬，其胎因而不安，不可不慎者也”。夫妇任何一方或因先天不足或后天劳损伤精，致精元不壮，两精虽能相合，然先天禀赋不足，胚胎损伤而不能成形，或成形易损，则不能发育成实。毒邪因素也是被中医描述的一个流产病因，孕期卫生不慎、房事不洁、接触毒物等易引起邪毒侵入胞宫，损伤胎元，发为堕胎。

2.3其他因素《景岳全书·妇人规·数堕胎》提出：“凡妊娠之数见堕胎者，必以气脉亏损而然。而亏损之由，有禀质之素弱者，有年力之衰残者，有忧怒劳苦而困其精力者，有色欲不慎而盗损其生气者，此外如跌仆，饮食之类，皆能伤其气脉。气脉有伤而胎可无恙者，非先天之最完固者不能，而常人则未之有也。”母体孕期劳逸不得当，气机不畅，津血失荣，不足以荣育胚胎；或体内宿有积或孕后跌仆闪挫，伤及冲任，使气血失和以致不能养胎、载胎而发为滑胎。

综上所述，复发性流产的病因复杂，可由多种因素引起，不论从中医论治还是从西医着手，都应找准病因，对症治疗，辨证施治。

参考文献：

[1]洪秀仪,金恒善.免疫性复发性流产的基础病因及临床治疗[J].中国医学导报,2007,4(12):5-6.

[2]冯晓玲,陈璐.复发性流产的病因学研究进展[J].中国医疗前沿,2012,7(7):14-15.

[3]张无珍,彭倩.母儿ABO血型不合的中西医结合治疗[J].湖北中医杂志,1994,16(2):8.

[4]李亚丽,高健.复发性流产与染色体相关性研究[J].中国妇幼保健,2013,22(28):3615-3618.

[5]沈寅琛,胡晓健,陆洪波.南宁地区146例不良孕产史者细胞遗传学分析[J].中国优生与遗传杂志,2008,16(5):43.

[6]张,顾莹,祝建疆,等,9号染色体多态性的细胞遗传学分析[J].中国优生与遗传杂志,2008,16(6):56-57.

[7]孙巧霞.复发性流产的病因学研究新进展[J].中国医学创新,2013,10(35):160-163.

[8]马芳芳,王厚照,周友泉,等.不明原因复发性流产与精子DNA完整性的关系[J].中国优生与遗传杂志,2012(7):33.

[9]裘法祖,武忠弼,吴在德.生殖免疫学[M].武汉:湖北科学技术出版社,1998:75.

[10]黄琳,陈建明,黄丽娟.复发性流产淋巴细胞免疫治疗前后再次妊娠保胎的临床观察[J].吉林医学,2012(5):24.

[11]蔺莉,蔡晓辉.复发性流产免疫学病因研究进展[J].中国实用妇科与产科杂志,2013,29(2):152-154.

[12]Quenby S,Mountfield S,Cartwright J E,et al.Antiphospholipid antibodies prevent extravillous trophoblast differentiation[J].Fertil Steril,2005,83(3):691-698.

[13]高金瑜,王谢桐.复发性流产患者自身免疫性抗体的变化研究[J].实用妇产科杂志,2007,23(12):740-743.

[14]庄恭南,黄邱朝,黄宇烽,等.抗精子抗体在早期反复自发流产方面的研究[J].实用妇产科杂志,1995,11(1):43-44.

[15]李素萍,金玉霞,苗正友.不明原因反复自然流产患者的抗生殖免疫抗体分析[J].中国现代医生,2011,49(10):134-135.

[16]陈永珍,朱,张苏.抗生殖免疫抗体与不明原因反复自然流产的关系[J].解剖学杂志,2005,28(1):40-41.

[17]刘长明,丛林.免疫型复发性流产的发病机制与治疗[J].国际妇产科学杂志,2011,38(5):398-406.

[18]张运丽,郭婧婧,金燕,等.反复自然流产患者封闭抗体检测的临床意义[J].实用预防医学,2009,16(6):1917-1918.

[19]罗振宇,柴冬宁.复发性流产的免疫学研究进展[J].中华临床医师杂志(电子版),2010,4(12):2489-2492.

[20]TOMOKAZU YOKOO,KOICHI TAKAKUWA,IZUMI OOKI,et al.Alteration of TH1 and TH2 cells by intracellular cytokine detection in patients with unexplained recurrent abortion before and after immunotherapy with the husband’s mononuclear cells[J].Fertil Steril,2006,85(5):1452-1458.

[21]李昭荣,韩香,吕海侠,等.蜕膜自然杀伤细胞与不明原因反复自然流产的关系[J].生殖医学杂志,2005,14(2):68.

[22]陈洁,石玉华,唐蓉,等.不明原因早期复发性自然流产患者蜕膜组织中杀伤细胞免疫球蛋白样受体2DL1的表达[J].山东大学学报:医学版,2009,47(7):81-83.

[23]袁耀萼,盛丹青.妇产科学理论与新技术[M].上海:上海科技教育出版社,1996:92.

[24]丛林.多囊卵巢综合征与复发性流产[J].中国实用妇科与产科杂志,2013,29(2):90-93.

[25]许玲,朱凌云,邓立峰,等.原因不明复发性流产患者流产与妊娠状态外周血NK细胞数量变化研究[J].中国现代医药杂志,2012,14(5):65-68.

[26]吴嵩龄,倪斌,殷兆初,等.自然流产与5种病原体宫内感染关系的研究[J].中国优生与遗传杂志,2001,9:72-73.

[27]王永霞.复发性自然流产的病因研究进展[J].中国全科医学,2012,15(9):3086-3088.

[28]李宏军.复发性流产的男性因素及治疗[J].中国实用妇科与产科杂志,2013,29(2):118-122.