五味子乙素抗肿瘤及其他生物学作用研究进展The research progress of Schisandrin B anti-tumor and other biological effects

吕　红，苏子博，潘　正，郑立影，付　仁，孟天娇综述,金　宏审校

(吉林医药学院：1.临床医学院，2.检验学院，3.实验中心，吉林 吉林　132013)

·综述·

五味子乙素抗肿瘤及其他生物学作用研究进展The research progress of Schisandrin B anti-tumor and other biological effects

吕红1，苏子博1，潘正1，郑立影2，付仁2，孟天娇1综述,金宏3*审校

(吉林医药学院：1.临床医学院，2.检验学院，3.实验中心，吉林 吉林132013)

摘要：恶性肿瘤已成为严重危害人类生命和健康的疾病之一，近年来在中药方面对肿瘤治疗的研究越来越被重视。研究发现，中药五味子具有一定的抗肿瘤活性，其中乙素是抗肿瘤的一种有效成分，在多个方面能够发挥抗肿瘤作用，如抗氧化及清除自由基、逆转肿瘤细胞多药耐药、抗肿瘤药物增敏、抑制肿瘤血管生成、促进肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞侵袭和转移等。而本文就五味子乙素对抗肿瘤及其他生物学作用的研究进行综述，为进一步对五味子乙素进行研究、开发和利用提供参考。

关键词：五味子乙素；抗肿瘤；生物学作用

文章编号：1673-2995(2015)02-0138-04

中图分类号：R285

文献标识码：识码： A

基金项目：吉林医药学院科研项目.

作者简介：吕红(1992-)，女(汉族)，本科在读.

通讯作者：金宏(1975-)，女(汉族)，副教授，硕士.

收稿日期：( 2014-10-06)

五味子，属木兰科，始载于《神农本草经》，具有敛肺、滋肾、生津、收汗、涩精作用，性品较温和。有研究表明，木脂素是五味子的主要药用成分[1]，而五味子乙素(Schisandrin B，Sch B)则是其主要活性成分之一[2]，具有一定的抗肿瘤、抗氧化、保肝等作用[3-4]。中药治疗肿瘤配合放、化疗不但可减轻副作用，而且对肿瘤的疗效也有明显提高，相对安全、便宜。近年来随着对中药成分Sch B研究的不断深入，其药理作用日益明确，故现将其抗肿瘤及其他生物学作用研究现状做一综述。

1Sch B的抗肿瘤作用

1.1　Sch B抗氧化及清除自由基作用

Sch B是一种天然的、抗氧化能力强于维生素E的物质，目前已研究应用于肿瘤的辅助治疗[5]。刘晓阳等[6]通过Sch B灌胃处理造模Wistar大鼠，发现Sch B可明显抑制胶质瘤生长，使之减小减轻。且血清中超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)和谷胱甘肽(GSH)三种氧化应激指标均有所下降，反映了机体清除自由基的能力，进而影响机体的抗肿瘤功能。李梅等[7]研究发现，Sch B干预顺铂所致氧化应激损伤的HK-2细胞，能激活Nrf2/ARE通路，使Nrf2核转位、诱导下游Ⅱ相解毒酶和一些抗氧化靶基因酶的表达、清除氧自由基，提高细胞的抗氧化能力，减轻顺铂产生的肾毒性作用。同时，有研究发现[8]，5~15 μmol/L Sch B可能为FAS-FADD-Caspase-8通路的作用位点，抑制被H2O2氧化损伤的肝细胞凋亡，体现其保护作用。

1.2　Sch B逆转肿瘤细胞多药耐药及药物减毒作用

肿瘤细胞的多药耐药性是肿瘤治疗过程中的一大瓶颈，在抗肿瘤药物的使用过程中，药物对机体产生的毒性作用影响其诊疗效果。其原因往往与肿瘤细胞抗凋亡能力增强，解毒修复能力增加，药物在肿瘤细胞内积聚以及体内的生存环境有利于其抵抗放化疗药物的杀伤作用有关。王蒙等[9]研究表明，通过罗丹明实验，Sch B组与单细胞组相对比，在不同时间点前者膀胱肿瘤T24/ADM细胞内的罗丹明浓度均高于后者，即Sch B可明显抑制P-糖蛋白(P-gp)的外排，抑制多药耐药。徐秋玲等[10]联合应用Sch B和奥沙利铂(OXA)，通过观察乳腺癌耐药蛋白(breast cancer resistance protein，BCRP)的水平变化，发现Sch B可降低BCRP在奥沙利铂人结肠癌细胞(THC-8307/OXA)中的表达，并与Sch B剂量成正相关，体现Sch B对OXA具有药物增敏作用，降低化疗药物毒性，对它的抗肿瘤活性有促进作用。严美花等[11]所做实验得出，Sch B与紫杉醇(PTX)联合使用其肿瘤生长抑制率提高超过10%，增强PTX抗肿瘤作用，同时减轻药物对乳腺癌小鼠的副作用。

1.3　Sch B诱导肿瘤细胞凋亡

诱导细胞凋亡也是肿瘤治疗过程中最重要的方式之一。文献报道[12]，Sch B联合顺铂可使caspase-3、8、9表达增强，然后活化caspase-8、9，进一步激活caspase-3，诱导H22肿瘤细胞凋亡。还有研究[13]提出，Sch B与5-氟尿嘧啶(5-FU)联合应用，有效抑制胃癌细胞的分裂增殖，协同细胞毒性作用，使细胞完全崩解死亡。孙德一[14]等发现，低浓度的Sch B就能够促进阿霉素内化的效应，浓度达100 μmol/L才诱导HepG2细胞凋亡，且有量效关系。

1.4　Sch B抑制肿瘤细胞血管形成

血管形成是肿瘤生长的必要因素，可为其提供生长必需的营养物质，抑制血管形成俨然已成为治疗肿瘤的重要方式之一。VEGF是调节肿瘤血管生长最重要的因子之一[15]。齐玲等[16]研究结果显示，不同剂量、不同时间Sch B作用脑胶质瘤SHG-44细胞，VEGF蛋白水平有降低，以200 mg/L，72 h效果最佳。同时细胞免疫组化实验结果也进一步证实了以上观点，说明Sch B可抑制胶质瘤细胞VEGF蛋白表达。

1.5　Sch B抑制肿瘤细胞侵袭、转移

研究发现，90%的乳腺癌患者死亡是由于发生了癌细胞的转移[17]。肿瘤治疗用药过程中也常会连带一些正常细胞一同杀死，给治疗带来不便。刘振[18]所研究课题发现，100 mg/kg Sch B 7次灌胃小鼠，30 d后解剖发现Sch B组肺转移灶数目明显少于对照组，但二者实体瘤的质量和体积并没有显著差别。划痕试验、Transwell实验等证明Sch B并不是通过杀死肿瘤细胞来延长小鼠生存时间，而是降低肿瘤细胞的侵袭能力，抑制远处转移实现。

2Sch B的其他药理学作用

2.1　对中枢神经系统的作用

Sch B具有神经保护性[19]，孟宪军等[20]通过Sch B与丙戊酸钠合用，不仅使丙戊酸钠引起的肝毒性显著减轻，而且与之有协同抗癫痫的作用。Sch B可降低β淀粉样蛋白25-35(Aβ25-35)对褐家鼠肾上腺嗜铬瘤PC12细胞的损伤，存在浓度依赖性[21]，可在临床辅助治疗阿尔茨海默病(AD)。

2.2　对肺组织的作用

Sch B可通过多种途径，对肺组织产生一定的保护作用。樊林花等[22-23]多次实验，经过对基质金属蛋白酶(MMP-2)和其组织抑制因子(TIMP-1)、肺组织环氧合酶-2(COX-2)、前列腺素-E2(PGE2)等指标的测定，证明Sch B能减轻由SiO2引起的肺组织损伤，减缓肺纤维化的发生。同样，邵杰[24]观察Sch B作用后MMP-9和TIMP-1 mRNA的表达，也得出相同结论，这可能是调整MMP9和TIMP-1 mRNA的表达，而使MMP-9/TIMP-1趋于平衡来防治肺纤维化。

2.3　对肝脏的作用

热休克蛋白(HSPs)作为一种分子伴侣，对细胞具有保护作用。李丽波等[25]观察Sch B作用于正常小鼠，其肝脏HSP27和HSP70表达均有升高。再次实验进一步阐明,诱导HSP27和HSP70的表达在Sch B保护肝损伤方面有重要作用[26]。蔡晶等[27]用过氧化氢处理人肝细胞(LO2)使之氧化损伤，Sch B用药后可明显减轻损伤，一定条件下剂量依赖性地保护肝细胞。还有一些实验表明[28-29]，Sch B能有效拮抗镉、丙戊酸钠等导致的肝损伤。

2.4　对心脏的作用

Sch B 可阻止心肌纤维化的发生，作用后提高SOD活力，降低丙二醛水平，减少自由基的产生，降低胞内钙离子浓度，提高线粒体膜电位实现防止心肌纤维化[30]。Sch B除了可增加抗肿瘤药物阿霉素的抗癌活性外，还能有效阻止实验小鼠的心脏免受由其引起的慢性心脏毒性侵害[31]。由此说明Sch B对心脏也是有一定的保护作用。

2.5　对肾脏的作用

顺铂是临床十分常见的广谱抗癌药，但它产生的毒副作用明显，因而限制其在临床上的应用。而研究发现[32]，Sch B可通过抗氧化对顺铂产生的肾毒性有一定拮抗作用，王嫣虹等[33]实验报道，20 μmol/L的Sch B对顺铂引起的肾毒性保护作用最强，能明显减少肾小管上皮细胞(HK-2)的凋亡。

2.6　抗光老化的作用

Sch B可吸收中长波紫外线，可以说是一种天然的紫外吸收剂，它的清除自由基作用也较维生素E强。周玉杰等[34]用UVA照射组织工程皮肤模型后再用以Sch B，可改善SOD、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)活性降低，乳酸脱氢酶(LDH)及NO含量升高的现象，其中当Sch B浓度为0.01 μmol/L和0.1 μmol/L时，效果最佳。马东东等[35]的实验结果也与周玉杰相同，但测得以0.001 μmol/L结果更好。Sch B能够降低UVB诱导的p53、Caspase-3等凋亡基因表达，抑制对皮肤细胞的损伤，起到抗光老化作用[36]。

2.7　抑菌作用

Sch B提取液在一定质量浓度范围内对一些细菌有抑菌活性，如金黄色葡萄球菌、白色念珠菌、沙门氏菌、大肠杆菌、枯草芽孢杆菌，其中对白色念珠菌和金黄色葡萄球菌的最低抑菌浓度为0.25 mg/mL，抑制作用最强，对沙门氏菌和大肠杆菌的抑制作用最弱。对根霉、黑曲霉、南洋酵母无明显抑制作用[37]。近期有研究表明[38]，五味子提取液具有广谱抗菌活性，对临床敏感菌株和耐药菌同样具有显著的抑制活性，在抑菌过程中不产生耐药性。

2.8　抗炎作用

Sch B在抗炎方面的研究机理尚不清晰，建立巨噬细胞炎症模型，ELISA法检测肿瘤坏死因子(TNF)-α、NO、白介素(IL)-6，RT-PCR法检测IL-1β，发现Sch B能够抑制上述指标表达，进而发挥抗炎作用[39]。

3展望

近年来，对五味子乙素抗肿瘤的研究逐渐兴起，证实其在多方面具有抗肿瘤效果，同时在对重要器官的保护以及抗老化、抗炎抑菌等方面也发挥重要作用。随着社会的发展进步，人们对生命质量的要求也不断提高，如何利用五味子充足的资源，研发酒饮、保健品、化妆品、五味子功效茶等，提高生活质量，带动相应产业链，促进经济发展，具有极大的现实意义。用中药治肿瘤，中药辅助肿瘤治疗，研发出安全、低毒、高效的抗肿瘤药物将成为热点，这也进一步增加了五味子的使用价值，拓宽了它的市场前景。

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