盐酸多奈哌齐联合尼莫地平治疗老年中重度智力障碍血管性痴呆65例疗效研究

霍金霞，赵立平，李文凤

（1.河北省唐山市丰润区第二人民医院，河北 唐山 064000； 2.河北省唐山市丰润区人民医院，河北 唐山 064000）

盐酸多奈哌齐联合尼莫地平治疗老年中重度智力障碍血管性痴呆65例疗效研究

霍金霞1，赵立平2，李文凤1

（1.河北省唐山市丰润区第二人民医院，河北 唐山 064000； 2.河北省唐山市丰润区人民医院，河北 唐山 064000）

目的 观察多奈哌齐联合尼莫地平治疗脑梗死后老年中重度血管性痴呆（VD）的临床疗效与安全性。方法 选取2013年6月至2015年3月收治的VD患者124例，按随机数字表法分为治疗组65例和对照组59例。两组均给予常规对症治疗；对照组口服尼莫地平片，每日3次，每次30 mg；治疗组在对照组基础上加服多奈哌齐片，第1个月，每日1次，每次5 mg，若无不良反应第2～3个月加量至每日10 mg，疗程均为3个月。治疗后，每月进行简易精神状态检查量表(MMSE)与日常生活活动能力评定量表(Barthel指数)评分，记录服药期间的药品不良反应。结果 治疗后，两组患者MMSE评分与Barthel指数评分均逐步升高，治疗2个月后、治疗3个月后治疗组MMSE评分、Barthel指数评分均显著高于对照组(P＜0.05)；治疗3个月后，治疗组显效率与总有效率均高于对照组(P＞0.05)；两组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义（β2=0.141，P=0.707）。结论 多奈哌齐联合尼莫地平方案较单独使用尼莫地平更能有效提高患者认知水平与生活能力，有助于提高临床疗效，联合用药方案具有较高的临床安全性。

血管性痴呆；多奈哌齐；尼莫地平；简易精神状态检查评分；Barthel指数；药品不良反应

血管性痴呆(VD)是指因脑血管疾病导致的缺血-缺氧造成的获得性智能损害综合征，是一种慢性进行性加重疾病，主要病变部位在大脑的海马区和基底核，临床表现为记忆减退、思维损害、认知功能障碍和日常活动功能障碍[1]。钙离子拮抗剂尼莫地平可改善脑部血液灌注，用于治疗轻中度VD的疗效显著，且临床安全性高[2-3]。多奈哌齐为胆碱酯酶抑制剂，能抑制乙酰胆碱酯酶对乙酰胆碱的水解，临床主要用于治疗阿尔茨海默病、帕金森病等认知功能损害的老年疾病。Meta分析表明，多奈哌齐在改善VD患者痴呆水平方面优于吡拉西坦、血塞通、维生素安慰剂、阿米三嗪等常规 VD治疗药物[4]。近年来，笔者采用多奈哌齐联合尼莫地平治疗中重度VD患者，并与单纯口服尼莫地平的疗效进行了比较，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取医院神经内科2014年1月至2015年5月收治的VD患者124例，均符合美国精神病学会制订的第4版《精神疾病与统计手册》中VD的诊断标准。纳入标准：年龄＞60岁，颅脑MRI或CT检查证实皮质下多发梗死灶，简易精神状态检查(MMSE)评分＜20分；有神经系统症状和体征。排除标准：精神病、帕金森病、癫痫病、脑出血、颅内压增高；既往有消化道溃疡史；心、肝、肾功能不全；入组前1个月内服用研究药物；对研究药物过敏；无法配合检查。其中男74例，女50例；年龄61～78岁；病程3～14个月；中度智障78例，重度智障46例；合并高血压44例，2型糖尿病35例。按随机数字表法将患者分为治疗组65例和对照组59例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性，见表1。

表1 两组患者一般资料比较[例(%)]

1.2 治疗方法

两组患者均积极治疗合并症，并给予抗血小板聚集处理。对照组予尼莫地平片(德国拜耳保健有限公司，国药准字H20003010，规格为每片30 mg)，每日3次，每次30 mg，连服3个月。治疗组在对照组基础上加用多奈哌齐片(卫材＜中国＞药业有限公司，国药准字H20050978，规格为每片5 mg)，每日1次，每次5 mg，睡前服用，连服1个月，1个月后若无明显药品不良反应，增至每日10 mg，连服2个月。两组服药期间每月检测肝肾功能，并记录药品不良反应发生情况。

1.3 观察指标及疗效判定标准[5]

每月测定MMSE评分与日常生活活动能力 (Barthel指数)评分，服药3个月后依据MMSE评分改善状况判定临床疗效。其中，MMSE评分用于评价患者智力障碍严重程度，该量表分为时间向力、地点向力、即刻记忆、注意力及计算力、延迟记忆、语言、视空间7个评价维度，共30个问题，评分范围0～30分。轻度智障：21～26分；中度智障：10～20分；重度智障：0～9分。Barthel指数评分用于评价患者日常生活活动能力，分为禁食、修饰、床椅转移、进出厕所、洗澡、平地行走、上下楼梯、穿衣、大小便控制等10个评价项目，总分100分。100分为独立，75～95分为轻度依赖，50～70分为中度依赖，25～45分为重度依赖，0～20分为完全依赖。改善程度=(治疗后评分-治疗前评分)／治疗前评分× 100%。显效：MMSE评分改善程度提高20%以上；有效：MMSE评分提高12%～19%；无效：MMSE评分提高不足12%。

1.4 统计学处理

采用SPSS 17.0统计软件处理。定量数据比较采用两独立样本 t检验，定性数据比较采用 χ2检验，不满足 χ2检验条件的四格表数据比较采用fisher精确概率法，单向有序列联表数据比较采用Mann-Whitney秩和检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

结果见表2和表3。服药期间，治疗组有5例出现胃肠道不适、3例面部潮红、2例低血压症状，对照组分别有3，2，2例出现上述症状。治疗组与对照组总体不良反应发生率分别为12.31%和10.17%，两组比较，差异无统计学意义（χ2=0.141，P=0.707）。

表2 两组患者MMSE评分与Barthel指数评分比较（±s，分）

表2 两组患者MMSE评分与Barthel指数评分比较（±s，分）

指标MMSE Barthel指数组别治疗组对照组t值P值治疗组对照组t值P值治疗前14.2±3.9 13.8±3.4 0.610 0.543 43.2±6.1 41.9±5.4 1.259 0.210治疗3个月后24.4±3.6 21.9±3.8 3.751＜0.01 58.1±7.5 54.6±6.3 2.822 0.006治疗1个月后18.5±2.7 18.0±2.9 0.991 0.324 47.8±5.7 46.5±5.0 1.353 0.179治疗2个月后22.2±3.5 20.0±3.1 3.712＜0.01 53.8±6.2 51.2±5.4 2.495 0.014

表3 两组患者临床疗效比较[例(%)]

3 讨论

脑组织血液供应障碍造成的缺血-缺氧是导致脑梗死、VD的直接原因[6]。老年人群是脑梗死与 VD的高发人群，脑梗死后大量自由基和一氧化氮释放，引发的过氧化反应可导致神经元的迟发性坏死或凋亡，而大脑的特定部位如皮质、丘脑、海马、基底节的血管源性损害即可导致不同程度的智力障碍，主要表现为记忆力、计算力、理解力、执行功能的减退及情感障碍等[7]。因此，改善脑部供血、供氧是治疗 VD的关键[8]。目前的治疗药物主要有改善脑循环药物、胆碱酯酶抑制剂、神经生长因子、神经元保护剂等，但缺乏行之有效的特异性治疗[9]。

尼莫地平是较常用的脑循环改善药物，是目前发现的脂溶性最高的二氢吡啶类Ca2+拮抗剂，易通过血脑屏障，可选择性阻断脑血管平滑肌细胞膜上的 L型电压调节的Ca2+通道，减少Ca2+内流，抑制血管平滑肌细胞的收缩；并可激发Na+，K+-ATP酶的活性，促进胞浆内Ca2+的排出，扩张脑血管，减轻脑组织的缺血性损伤[10]；同时，可抑制血小板和白细胞聚集，防止后者聚集后释放5-羟色胺(5-HT)、花生四烯酸等血管活性物质引起的血管收缩。小鼠动物试验表明，尼莫地平能显著抑制小胶质神经细胞相关的神经炎性反应，减轻再灌注损伤[11]。本研究中，对照组患者口服尼莫地平3个月后，患者MMSE评分与Barthel指数评分均较服药前明显升高，显示尼莫地平能减轻VD患者缺血性区域的神经元损伤，改善智力障碍，提高日常生活能力。由于尼莫地平具有扩血管功效，可引发面部潮红、低血压等不良反应，均自行好转，说明尼莫地平治疗VD具备较高的临床疗效与用药安全性。

在分子生物学层面，VD的发生与胆碱能神经元的缺失关系密切，乙酰胆碱是迄今发现的与学习、记忆关系最密切的神经递质，脑血流量下降可导致局部乙酰胆碱水平下降，进而影响人的学习与记忆功能[12]。盐酸多奈哌齐为胆碱酯酶抑制剂，对中枢神经系统具有高度选择性，能可逆性地抑制胆碱酯酶引起的乙酰胆碱水解，且其抑制胆碱酯酶的持续时间长且无外周作用，因此能增加受体部位乙酰胆碱的含量，增强胆碱能神经的功能，改善患者的认知能力[13]。小鼠动物试验表明[14]，半胱氨酸蛋白酶 3 (caspase-3)是缺血缺氧性神经元凋亡机制下游最重要的凋亡执行蛋白酶，而多奈哌齐能降低VD小鼠海马caspase-3表达而改善学习、记忆功能。临床研究报道，多奈哌齐能有效改善皮质下缺血性VD患者的认知功能和日常生活能力[15]。

综上所述，多奈哌齐与尼莫地平可通过不同作用机制改善VD患者的智能状态与生活能力，较尼莫地平单用具有更好的临床疗效，且未出现严重不良反应，有较高的临床安全性。

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1006-4931(2015)23-0065-03

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