他克莫司联合小剂量糖皮质激素治疗小儿难治性肾病综合征疗效评价

夏川江

（重庆市垫江县人民医院儿科，重庆 408300）

他克莫司联合小剂量糖皮质激素治疗小儿难治性肾病综合征疗效评价

夏川江

（重庆市垫江县人民医院儿科，重庆 408300）

目的 观察他克莫司联合小剂量糖皮质激素治疗小儿难治性肾病综合征的疗效。方法 将46例难治性肾病综合征患儿分为观察组25例和对照组21例。观察组采用他克莫司联合激素治疗，对照组采用单纯激素治疗。结果 两组患儿治疗2周后24 h尿蛋白明显下降，但观察组起效更快；随访6个月，观察组症状总缓解率为84.00%，显著高于对照组的57.14%（P＜0.05）。结论 他克莫司联合激素治疗小儿难治性肾病综合征起效快，缓解率高，疗效显著。

他克莫司；激素；难治性；肾病综合征

原发性肾病综合征（NS）是常见的免疫炎症性肾脏疾病，分别占儿童及成人肾小球疾病的 79%～90%及 21%～31%，是亚洲国家和地区儿童肾脏疾病死亡的首要原因[1]。流行病学研究显示，高血脂症、蛋白尿都是该病的独立致病因素，会加速肾脏疾病及全身病理损害的进展，最终导致终末期肾病[2]。在感染早期加大激素用量能降低原发性NS的复发风险，但在治疗过程中遇到激素抵抗、激素依赖及频繁复发成为难治性肾病综合征[3]。免疫抑制类药物治疗及延缓病程发展是临床常用方法，但其毒副作用明显、不能长期给药及易复发是临床治疗中的难点。为此，笔者观察了他克莫司联合小剂量糖皮质激素激素治疗难治性肾病综合征的疗效和安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取我院2011年7月至2015年4月收治的原发性肾病综合征患儿46例，均表现出激素耐药或激素依赖或频复发。诊断标准参照2009年中华医学会儿科学分会肾脏病组学所制订的《儿童常见肾脏疾病诊治循证指南》[4]。NS：蛋白尿超过50 mg／kg，血浆白蛋白低于25 g／L；激素耐药：波尼松足量治疗4周尿蛋白仍阳性，排除遗传及外感所致；激素依赖：连续2次减量或停药2周内复发；频繁复发：半年内复发2次及2次以上或1年内复发3次及其以上；所有患儿监护人均签署知情同意书；治疗前，患儿均出现尿少、高度水肿、高胆固醇血症、腹腔积液等，平均病程24个月。排除标准：乙肝病毒相关性肾炎、过敏性紫癜肾炎及系统性红斑狼疮等继发因素所致难治性肾小球疾病。46例患儿中，男26例，女 20例；年龄（9.6±2.7）岁。按队列研究分为观察组25例和对照组21例。两组患儿一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。

1.2 治疗方法

观察组给予他克莫司胶囊（爱尔兰Astellas Pharma Co.Limited，进口药注册证号H20090693，规格为每粒1 mg），起始口服剂量为0.1 mg／(kg·d)，每日2次，餐前1 h服用，连续24周，2周后检测他克莫司血药浓度，并控制在5～10 μg／L；同时给予泼尼松片（阿特维斯制药公司，国药准字H44021207，规格为每片5 mg），起始剂量为1 mg／(kg·d)，并快速减至0.5 mg／(kg·d)，并于给药后8周每周减10%，减至10 mg／d后维持，维持给药1年以上。对照组给药参照观察组激素给药方案。

表1 两组患儿一般资料及实验室指标基础值比较

1.3 观察指标及疗效判定标准

他克莫司治疗后进行随访，第1个月每周1次，以后4周1次，对患儿尿常规、血常规、血压、血糖、血白蛋白、肌酐及血脂等指标进行监测，并监测他克莫司血药浓度。观察并记录治疗过程中不良反应并进行疗效评价。完全缓解：尿蛋白、血肌酐正常，血清白蛋白超过35 g／L，24 h尿蛋白低于0.3 g；部分缓解：血清白蛋白超过30 g／L，血清肌酐正常，24 h尿蛋白0.5～3.0 g，下降超基础值50%；无效：上述实验室检查指标无显著改善或加重；复发：获得部分或完全缓解，某1个疗程各实验室指标认定无效，祛除诱因后2周内不能恢复。以前两者合计为总缓解。

1.4 统计学处理

2 结果

结果见表2和表3。在随访中，观察组出现1例糖耐量异常，但口服降糖药物后改善，未进展至糖尿病；对照组出现1例消化道感染，给予抗生素治疗后好转。

表2 两组患儿实验室指标变化比较（±s）

表2 两组患儿实验室指标变化比较（±s）

项目尿蛋白（g／d）2周4周8周血清白蛋白（g／L）血肌酐（βmol／L）血糖（mmol／L）总胆红素（βmol／L）丙氨酸氨基转移酶（U／L）天门冬酸氨基转移酶（U／L）组别观察组对照组观察组对照组观察组对照组观察组对照组观察组对照组观察组对照组观察组对照组3.51±2.04β5.24±2.11 25.91±8.26 22.61±7.11 70.42±9.62 70.11±10.62 4.37±0.31 4.41±0.33 7.01±2.54 7.09±2.71 28.24±16.27 28.34±15.42 28.94±10.94 29.05±9.71 1.09±1.17β2.41±1.28 36.17±11.67β29.17±8.26 68.19±8.57 69.51±7.64 4.36±0.29 4.46±0.44 6.41±2.67 6.81±2.18 29.29±15.17 32.61±14.31 32.61±11.27 33.05±12.51 0.52±0.44β0.72±0.62 42.19±14.53β37.61±11.52 68.66±8.94 68.53±9.07 4.42±0.52 4.38±0.39 5.37±2.49 6.05±2.06 32.17±16.49 33.61±12.37 35.16±9.27 34.97±10.83 16周0.18±0.21β0.44±0.37 46.86±8.27β44.62±5.94 69.84±8.09 68.53±6.29 4.39±0.64 4.42±0.47 4.61±1.17 4.53±1.64 36.51±14.25 35.92±14.27 33.73±10.07 34.06±8.56 24周0.09±0.7β0.27±0.19 48.61±7.34β45.51±5.28 69.27±9.14 69.52±7.37 4.51±0.62 4.48±0.44 4.94±1.02 4.34±1.72 37.17±12.06 36.97±11.94 35.62±9.94 35.79±8.24

注：与对照组相比，βP＜0.05。

表3 两组患儿临床缓解情况比较[例（%）]

3 讨论

NS是由于肾小球滤过膜对血浆蛋白的通透性增高、大量血浆蛋白自尿中丢失而导致的一系列病理性改变的临床综合征，以低蛋白血症、大量尿蛋白、高血脂症及水肿为主要临床症状。糖皮质激素是目前公认的一线治疗药物，但由于多数肾病综合征患儿肾脏病理改变为微小病变，对糖皮质激素的治疗敏感，80%～90%患儿初始激素治疗可获完全缓解，但也有部分患儿频复发或激素依赖，长期或反复使用糖皮质激素治疗会导致患儿生长抑制、肥胖、糖尿病、高血压及骨质疏松等不良反应[5-6]。为了治疗难治性肾病综合征及减少激素用量，环磷酰胺、环孢素A等已被用于临床。研究显示，环孢素A治疗过程中对肾小管间质损害较多，包括条索状纤维化、特征性动脉病和肾小管萎缩[7]。

他克莫司是从土壤真菌中提取的大环内酯类抗生素，具有强大的免疫抑制作用，能与特异性的他克莫司免疫结合蛋白（FKBP-12）结合[8]，与钙神经磷酸酶结合并抑制其活性，抑制T细胞激活、增殖并阻止已聚集的淋巴细胞对其他炎症细胞的吸引，从而发挥免疫抑制作用。高森等[9]分析了用他克莫司代替环孢素A为基础治疗不同病理类型慢性移植性肾病，结果显示，他克莫司联合霉酚酸酯能显著改善慢性移植性NS患者的移植肾功能，尤其是对慢性移植性肾病伴慢性排斥反应患者。彭龙开等[10]的研究结果显示，他克莫司替换环孢素A能延缓慢性肾移植患者肾功能减退的进展，改善血脂代谢。对于小儿难治性肾病综合征国内研究人员采用他克莫司进行治疗也取得了良好的疗效，夏正坤等[11]的研究结果显示，他克莫司治疗MCD、MsPGNOME缓解率可达90%，不良反应较少。尽管发生率低，采用他克莫司治疗时应警惕肾毒性的发生，特别是对血药浓度偏高，病情偏重及循环不良的患儿。本研究采用他克莫司联合激素治疗小儿难治性肾病综合征，结果显示，联合治疗组与激素组均能显著改善患者的临床症状，但联合治疗组起效更快，随访6个月，总缓解率要显著高于单纯激素治疗组，且未对患儿的肝肾功能产生较大影响。

综上所述，他克莫司适用于对激素、环孢素A及细胞毒性药物抵抗、依赖或因不良反应大不能继续使用的NS患儿的治疗，不良反应较少，值得推广。

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Tacrolimus Combined with Low Dose of Corticosteroids in Treating Children with Refractory Nephrotic Syndrome

Xia Chuanjiang
(Department of Pediatrics,Dianjiang County People′s Hospital,Chongqing,China 408300)

Objective To analyze the clinical efficacy of tacrolimus combined with low dose corticosteroids in treating children with refractory nephrotic syndrome.Methods 46 cases of patients with refractory nephrotic syndrome were divided into two groups,the observation group was given tacrolimus combined with hormone therapy,and the control group received hormone therapy only.Results After treatment for 2 weeks,the 24 h urine protein of the two groups were significantly decreased,but the observation group showed faster onset.In the follow-up after 6 months,the remission rate of symptoms in the observation group was 84.00%,which was significantly higher than 57.14% of the control group(P＜0.05).Conclusion Tacrolimus combined with hormone in treating children with refractory nephrotic syndrome has more rapid onset,and the remission rate is higher,the clinical efficacy is significant.

tacrolimus;hormone;refractory;nephrotic syndrome

R969.4；R979.5

A

1006－4931(2015)23－0052－03

夏川江，大学本科，主治医师，研究方向为儿科学，（电话）023-85646745。

2015－05－04)