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运动干预非酒精性脂肪肝的研究进展

2015-04-10ProgressofExerciseInterventiononNonalcoholicFattyLiver

四川体育科学 2015年5期
关键词:非酒精性脂肪肝研究

Progress of Exercise Intervention on Nonalcoholic Fatty Liver

戢妍莉诗,李 莎,史银珍

运动干预非酒精性脂肪肝的研究进展

Progress of Exercise Intervention on Nonalcoholic Fatty Liver

戢妍莉诗,李莎,史银珍

四川体育科学2015 年10 月第5 期

SICHUAN SPORTS SCIENCE No.5, Oct., 2015

Chengdu Sport University, Chengdu Sichuan, 610041, China.

脂肪肝(Fatty Liver Disease, FLD)是由于各种原因导致脂肪在肝细胞内异常积累,接着引起一系列的并发症和病变。脂肪肝性疾病已成为仅次于病毒性肝炎的第二大肝病,被认为是肝癌和肝硬化的早期原因之一[1-2],临床发病率逐渐上升。目前,脂肪肝临床治疗工作中尚未有特效药物与方法,相比较而言,运动干预疗法应用效果较为理想[3]。

临床上根据是否有过量酒精摄入,将脂肪肝分为酒精性脂肪性肝病(Alcoholic Fatty Liver Disease,AFLD)和非酒精性脂肪性肝病(Non-lcoholic Fatty Liver Disease,NAFLD)两大类[4-5]。有资料显示,脂肪肝发生率中以非酒精性脂肪肝发病为主[6-7]。近年来NAFLD发病率不断上升且有低龄发病趋势[8-9],另外研究表明其可发展为肝纤维化、肝硬化和终末期肝病[10-12]。

1 非酒精性脂肪肝病

非酒精性脂肪肝是指除酒精和其他明确的损肝因素所致的,以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要病理表现的遗传—代谢—病理临床综合征,具有影响全身多系统、病程持续进展的特点,可以认为是代谢综合征在肝脏组织的病理表现[13-15]。其病理学改变与ALD相似,但患者无过量饮酒史,疾病谱包括非酒精性单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎及其相关肝硬化和肝细胞癌。

脂肪肝的发病机制至今尚未完全明确,主要认为与肥胖(尤其是腹型肥胖)、糖尿病、高脂血症有关。目前较为公认的是Day和James提出的“二次打击学说”[16]:脂类在肝脏细胞的细胞质内的聚集(第一次打击)触发了一系列的细胞毒素事件(第二次打击),导致了肝脏的炎症反应。NAFLD的发生与进展主要包括胰岛素、瘦素抵抗,游离自由基的大量产生,内脏脂肪的过多堆积,脂肪细胞、肝脏组织的炎症反应等[17]。Marchesini等[18]、Socha等[19]用稳态模式和高胰岛素正常葡萄糖钳夹试验研究显示,IR(insuine resistence)是脂肪肝形成的独立危险因素。

通过对比AFLD与NAFLD,大多数AFLD患者经过正规系统治疗后,预后良好。而NAFLD的致病机制复杂,大多数的治疗非酒精性脂肪肝的药物就是降血脂的,且对肝脏有一定的损伤作用,而且停药后还会反弹,不能有效的改善肝脏内的脂质沉积,不能从根本上治疗非酒精性脂肪肝。但研究发现运动疗法对NAFLD有较好疗效[3]。

2 不同运动干预对NAFLD影响的研究进展

2.1有氧运动与无氧运动

NAFLD运动方案的选择上主要分为有氧运动和无氧运动(抗阻力锻炼)。

根据测产结果:各参试马铃薯品种产量表现差异较显著,以处理 1(青薯 9 号)最高,达到 2517.35Kg/666.7m2,处理 2(YS304)产量最低,产量为 1169.11Kg/666.7m2。

2.1.1有氧运动个体化的有氧运动及生活方式干预引发的体质量减轻是NAFLD患者管理的重要方法。Jacob M. Haus等[20]对NASH患者进行7天的短期运动干预,要求每例患者连续训练7天、每天50—60min的运动,运动项目可以是在跑步机上散步或慢跑,保证每个人能达到80%—85%最大心率(最大心率=220-年龄)。7天后发现,短期内的高强度锻炼可以帮助NASH患者血清ALT值下降。陈曦等[21]人研究发现,非酒精性脂肪肝患者经过24周有氧运动后,体重、BMI、腰围、WHR显著下降,胰岛素抵抗明显改善,肝功能也显著改善。2012年Ray等[22]研究发现,每日保持有氧运动50—60min,从60%—65%最大心率逐渐增加到80%—85%最大心率,持续超过4周,将有效提高内脏脂肪情况并且能促进糖代谢和减少胰岛素抵抗(IR)。

但是由于有氧运动的个体化和运动项目选择的多样化,所以研究结果很难在临床重复并加以验证,因此就有学者对限制性锻练,即抗阻力锻炼的效果进行研究。

2.1.2无氧运动HallsworthK等[23]把19例静坐为主的NAFLD患者随机分为抗阻力锻炼组(11例)和标准护理组(8例),抗阻力锻炼组的锻炼方式由以下种形式组成:小臂弯曲抬杠铃;踮脚运动;三头肌训练器训练;胸部推举;坐式大腿肌旋转;坐式肩膀推举;坐姿腿屈伸和身体侧拉。每周3次但不连续,每次持续45—60min,并包含运动前后各10min达到大约60%最大心率的热身运动。最后研究结果发现,抗阻力运动锻炼并没有减轻体质量、内脏脂肪组织体积和全身脂肪量,但仍然能够相对减少13%的肝脏脂肪,并且脂肪氧化过程、血糖控制情况、稳态模型评估胰岛素抵抗情况等均得到很好改善。虽然他们研究时间比较短,但这是首次研究证明抗阻力锻炼运动能独立于体重之外,并且由于抗阻力锻炼运动量更易标准测量和评估、客观性较强,再加上易模仿和重复,非常有效地说明了抗阻力锻炼对于NAFLD患者的有益作用。

2.2不同方式的运动选择

大多数的研究在运动项目的选择上没有特异性,一般都是根据被研究对象的生活习惯以及运动偏好来选择的,比如有氧运动可以选择步行、登山、游泳等常规运动,而邱耀辉等[24]研究表明,相对于以上举出的其他两项运动方式,游泳对脂肪肝的干预效果更明显;抗阻力运动可以固定方式进行,在锻炼地点的选择上没有要求。运动项目也可以是多个运动项目的组合,比如20min跑步或骑自行车,20min游泳,20min热身或者放松运动的组合,或者按照运动进程不同选择不同的运动方式等[25-26]。

2.3不同强度的运动

在NAFLD的运动治疗中,运动强度是重要的影响因素之一。有研究认为,对于NAFLD患者,运动强度比运动持续时间和总体运动量在防止进一步肝纤维化的进程中更为重要[27],又有研究者发现运动强度的增加在NAFLD的病理过程和疾病预后中起到了双刃剑的作用[28]。对于需要获得有益作用的运动最佳强度、持续时间或总量没有公认的标准[29]。

以减肥、改善身体形态为主要目的的健身运动应选择低强度。低强度可以有效改善人体成分,降低体脂含量及体脂百分比,降低血脂[30-31];在NAFLD的治疗中,推荐中等强度的运动。Finelli等[32]建议NAFLD患者每周至少有5d运动,采用中等强度(约45%—70%最大摄氧量)持续20—60min;也有研究表明高强度(≥6.0 METs)的改善更有效。Kistler等[33]在对伴有活组织检查证实NAFLD的成年人的研究中发现,中等强度(3.0—5.9METs)的运动和每周运动总量(MET-minutes/周)与NASH或纤维化的阶段无相关性。建议高强度运动时间加倍,可获得额外的健康益处外,与减少晚期纤维化有关。

2.4不同人群运动干预后效果

2.4.1肥胖大学生脂肪肝患者(青年)将94例肥胖型大学生脂肪肝患者随机分为运动组1、运动组2和对照组,对照组仅服用少量常规脂肪肝药物治疗外,不参加任何体育锻炼;运动组1在每日服用相同药物的基础上增加运动干预;运动组2不服用药物治疗仅采用相同于运动组1的运动干预。28周后通过观察指标来分析疗效。结果治疗后运动组1、2与对照组比较,运动组患者血液和肝功能指标差异均明显改善。得出结论长时间体育运动疗法对肥胖型大学生脂肪肝患者康复有促进作用,可为脱离药物治疗的脂肪肝康复治疗途径提供参考[34]。

2.4.2中老年脂肪肝患者武刚抽取9名中老年脂肪肝患者,进行11个月的排球练习。测试指标包括:总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、甘油三酯(TG)、谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)以及B超。实验表明,排球运动能够改善肝功能,提高HDL含量,降低LD、TG、ALT含量,调节脂代谢,有效缓解中年脂肪肝患者的病情[35]。

3 运动干预的注意事项

整个运动干预方案的实施要因地制宜、因时制宜、循序渐进,逐步达到最合适运动量,然后长期坚持。

3.1运动强度与禁忌症

不适宜的运动强度会影响NAFLD患者运动治疗效果,强度过大非但不能减轻脂肪肝,还有可能加重脂肪肝程度。这是因为运动强度过大会使体内脂肪动员量明显增加,血液中 TG 水平持续升高,造成大量的 TG 进入肝细胞。另一方面,大强度的运动导致体内无氧酵解供能比例增加,产生的乳酸抑制脂肪的有氧氧化,使脂肪的利用率明显降低,导致运动后血液游离脂肪酸进入肝脏堆积,加重脂肪肝。实践证明,只有长时间、中小强度的有氧运动才是运动减肥的理想选择,既保证了运动减肥的效果,又明显改善了脂肪肝程度。Finelli C等[36]指出,需要先对NAFLD患者评估其心肺功能和所进行的运动锻炼级别以及日常生活方式所基于锻炼,才能协助患者维持一个可持续的运动锻炼习惯。在运动治疗或运动测试前,均需进行禁忌症的筛查[37]。对于有运动禁忌症的患者,如同时伴有糖尿病、肾病、严重的心脑血管疾病或已发展至肝硬化阶段,应限制或者经过医生允许在必要的监控下进行轻微的运动。运动时更应该注意避免追求体质量减轻而随意加大运动量,这样反而容易导致NAFLD的发生。伴、有糖尿病者必要时需额外补充食物,以免发生低血糖。

3.2运动干预与药物、饮食的协作作用

YANG Jianquan等[38]以实验对比法对脂肪肝患者在药物基础上自然康复和运动干预比较研究,将72例患者随机分为运动组和对照组各36例,在控制饮食的基础上进行8个月的临床跟踪对照研究。对照组每日服用常规脂肪肝药物治疗(如胆碱、必降脂、等降血脂药物中选用1—2种),运动组每日采用药物康复基础上以健身跑(走)等治疗为运动干预。所有入选患者在治疗前后均采集BMI、血清酶学指标(ALT、AST、GGT)水平、HOMA值、血脂、B超影像学资料进行临床对照研究。实验显示,运动组临床症状好转,BMI、血压及肝功能指标和血液血脂指标均下降,B超影像明显改善。

药物治疗、生活合理饮食加上科学运动疗法是一种三位一体的康复疗法,三者良好结合,可以最大化发挥三者的协同增效作用,实现临床疗效的倍增效果。对脂肪肝患者病情的康复有明显的促进作用,值得在临床上推广应用。

4 运动对NAFLD产生疗效的机制研究

较长时间、持续的有氧运动,以脂肪功能为主,可以有效减少体内脂肪的蓄积。王小燕[2]认为长时间有氧运动提高了胰岛素的敏感性,这在调整机体代谢上起了重要作用。姚宗良等[37]报道运动在调节肝脏密度脂蛋白受体基因转录水平和高度脂蛋白受体SRBI基因表达上起积极作用。秦智[39]等认为有氧运动干预促使NAFLD改善机制可能是通过抗氧化应激、抑制线粒体凋亡、改善内质网应激与胰岛素抵抗和抗炎症因子综合途径实现NAFLD病理学意义上的可逆性改变。有氧运动使机体自由基生成较未训练者少,同时抗氧化系统得以增强,能更加有效地抑制了干细胞色素P4502E1活性和表达增高,能够阻止脂质过氧化增强和自由基生成的增多[40]。另外耐力运动可以提高肝脏细胞Mn-SOD的表达,降低UCP2的表达,线粒体可以通过Mn-SOD清除更多的活性氧,而无需通过UCP2以损失部分能量方式减少线粒体活性氧的生成,从而增加线粒体ATP的合成能力,保护了肝脏细胞[41]。

乙酰乙酸、β-羟丁酸和丙酮三者统称为酮体,酮体是肝脏氧化分解脂酸产生的特有中间代谢产物[42],在肝脏氧化分解脂肪能力提高的情况下,酮体含量升高。在晋娜[43]的研究中,肥胖症患者乙酰乙酸、β-羟丁酸含量在4周有氧运动减肥后有下降的趋势,但变化无显著的统计学意义。说明有氧运动对脂肪肝的改善作用,可能并不是通过提高肝脏氧化分解脂肪的能力,而是因为运动诱发了脂肪动员,提高了骨骼肌分解利用脂肪供能的能力,减轻了肥胖程度,减少了体内库存脂肪量,降低了血脂,从而使进入肝细胞的TG减少,脂肪肝得以改善。脂肪肝的形成是一个“被动”过程,肝脏分解脂肪的能力并不随着进入肝脏脂肪的多少而有所改变。

有研究表明[44],运动可使脂肪肝患者体重减轻的同时减轻肝脂肪变性的程度。长期从事有氧运动锻炼能使肥胖人群的静息代谢率提高,能耗增加,体内血清TG含量下降45%左右,机体脂肪量减少,这对减轻高脂血症,改善脂肪肝程度有着积极作用。IR是NAFLD发生的起始因子及中心环节,运动能改善 IR,降低胰岛素分泌,减少糖向脂肪和糖原的转化,促进脂肪的氧化分解,从而降低脂肪过度堆积引发脂肪肝的危险性。本研究结果显示,脂肪肝程度改善与胰岛素水平下降显著正相关,即胰岛素含量降低,脂肪肝程度缓解。

王艳兵等[45]认为有氧运动改善肝脏脂肪变性的原因可能是:有氧运动增强机体的氧化供能,肝脏内的游离脂肪酸因更多的参加了氧化供能而减少,从而相应减少了三酰甘油的酯化以及在肝脏内的堆积。减少了肝脏内游离脂肪酸的再合成,因为有氧运动可以减少肝糖元的浓度,而肝糖元是肝脂肪酸合成的原料。改善外周胰岛素抵抗,减轻胰岛素抵抗造成的脂肪分解作用,从而减少外周脂肪组织中脂肪向肝脏内的转运。

5 对NAFLD治疗干预今后可能的研究趋势

5.1药物治疗方向

目前,对于非酒精性脂肪性肝病治疗的进一步研究仍在进行中,西药尚没有特效制剂,且缺乏大样本、多中心临床研究。中医药治疗非酒精性脂肪肝的疗效是很明确的,但是由于中医自身所具有的特点,导致了辨证分型,处方用药不能统一,变动性很大。临床上往往因为不同的医师而治疗用药不同,差异较大,并且缺乏大样本、多中心、随机双盲对照的临床试验研究。因此,在临床治疗上,还需要加强大量的样本实验支撑,多中心的整合功能,随机双盲对照的准确性。

5.2运动干预方向

运动干预对全身的皮下脂肪与内脏脂肪都有积极地作用,可特别是如何针对性减少肝脏脂肪堆积的运动处方还未找到,再加上NAFLD生物学机制的复杂性,然而运动对于治疗NAFLD有着不可替代的效果,因此在运动处方上如何更快速的针对性、有效性设计依旧是研究的方向与重点。

5.3儿童肥胖人群方向

现今的国内外脂肪肝实验,研究青年人与中老年人脂肪肝人群的居多,研究儿童的较少,但每年儿童肥胖率都在快速上升,且肥胖与脂肪肝有密切的因果关系。因此研究肥胖儿童是否有脂肪肝趋势对早期防治脂肪肝有重要意义,而儿童未发育完全、与成年人有着差别,也对儿童运动干预设计的合理提出了要求。

此外,NAFLD的生物学机制尚未清晰明了,但其对于NAFLD的治疗起着至关重要的作用,决定着如何“对症下药”。因此,未来应继续深入研究NAFLD的生物学机制。

6 小 结

由近年来的研究结果显示,针对非酒精性脂肪肝的运动疗法最佳为有氧运动,而无氧运动(抗阻力锻炼)中各运动方式均可,另外中等强度的运动最适宜,但都需长时间的坚持运动。进行运动干预计划前务必进行禁忌症筛查,并根据患者具体身体情况对训练计划进行有效修改。药物治疗、生活合理饮食加上科学运动疗法是现今较为全面、疗效好的三位一体的疗法,在生活的各个领域进行干预,多方位治疗。但各个学者对运动对NAFLD产生疗效的机制研究都有其合理性与局限性,由于影响肝代谢的因素较多,到底是哪种因素起了决定性作用尚需作进一步研究。

总之,目前NAFLD运动疗法的有效性已经得到确认,但NAFLD的生物学机制尚不十分清楚,影响疗效的因素也不十分明确,另外在运动处方的设计和制订上仍是研究的薄弱环节,是今后对运动疗法研究的主要方向和重点领域。

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摘要:随着社会的进步和物质生活的极大丰富,人们的生活方式也在发生着悄然地转变,如今很多人有着缺乏锻炼、饮食不健康、生活不规律等这些不良习惯,久而久之,就会引起肥胖性脂肪肝、高血压及高血脂等疾病的发生。脂肪肝是指由于各种原因引起的肝细胞内脂肪堆积过多的病变,肥胖者、过量饮酒者、高脂饮食者、少动者、慢性肝病患者多发。如果脂肪肝及早发现、去除病因、早期干预可明显控制病变进一步发展,并可使病情逆转。非酒精性脂肪肝临床上的发病率呈逐年上升趋势,至今没有一种特效药物和方法,所以辅以运动干预,最终完全脱离药物治疗是最为科学理想的治疗途径。本文通过对近年来关于非酒精性脂肪肝的研究进展的整理、综合、分析,旨在探讨其发病机制及运动干预的影响,从而为运动干预治疗脂肪肝提供参考。

关键词:非酒精性脂肪肝;运动干预疗法;研究

JI Yanlishi, LI Sha, SHI Yinzhen

Abstract:With the great wealth of social progress and material life, people's lifestyles are quietly undergoing change, and now people have a lot of bad habits, such as a lack of exercise, unhealthy diet, irregular life, etc. Over time, these bad habits will lead to obesity fatty liver, hypertension and high cholesterol and other diseases. Fatty liver is due to liver cells to various causes’ excessive accumulation of fat disease, obesity, excessive drinkers, high-fat diets, lack of exercise who, in patients with multiple chronic liver diseases. If detected early fatty liver, remove the cause, early intervention can significantly control the further development of lesions, and the disease can be reversed. The incidence of clinically increased year by year, so far none of the effects of drugs and methods, so the combined exercise intervention, and ultimately completely out of medication is the most scientific of fatty liver ideal way to treat . In this paper, research progress in recent years on fatty liver finishing, synthesis, analysis, to investigate the effect of fatty liver in the pathogenesis and treatment of fatty liver motion, so as to interfere with the treatment of fatty liver sports provide real-time updates of the scientific evidence.

Key words:Nonalcoholic fatty liver disease; Exercise therapy; Research

基金项目:科技部国家科技支撑计划课题,课题编号:2012BAK21B01-02。作者单位:成都体育学院,四川 成都,610041。

收稿日期:2015-04-29

DOI:10.13932/j.cnki.sctykx.2015.05.06

文章编号:1007―6891(2015)05―0019―05

中图分类号:G804.7

文献标识码:A

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