抗雄激素撤退治疗去势抵抗性前列腺癌的疗效分析

钱苏波，沈海波，曹奇峰，齐 隽

(上海交通大学医学院附属新华医院泌尿外科，上海 200092)

·临床研究·

抗雄激素撤退治疗去势抵抗性前列腺癌的疗效分析

钱苏波，沈海波，曹奇峰，齐 隽

(上海交通大学医学院附属新华医院泌尿外科，上海 200092)

目的 观察抗雄激素撤退治疗去势抵抗性前列腺癌(CRPC)的疗效，并分析影响疗效的预测因素。 方法 对经持续性最大限度雄激素阻断疗法治疗后前列腺特异抗原(PSA)进行性升高的前列腺癌患者48例采用抗雄激素撤退治疗，氟他胺停用4周，比卡鲁胺停用8周。以血清PSA的变化作为主要观察指标，观察治疗前后患者血清PSA的变化情况。 结果 抗雄激素撤退治疗后，共12例(25%)患者出现PSA下降≥50%，疾病缓解的中位有效时间为(4.0±2.0)个月。抗雄激素撤退治疗是否有效与治疗前患者一般特征无关。结论 抗雄激素撤退治疗对部分CRPC患者有效。

去势抵抗性前列腺癌；抗雄激素撤退治疗；抗雄激素撤退综合征

前列腺癌是男性泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤之一[1-2]。对于晚期或复发性前列腺癌，内分泌治疗是一种重要治疗手段，但在治疗一段时间(中位有效时间18～24个月)后，几乎所有患者都将进展为去势抵抗性前列腺癌(castration resistant prostate cancer, CRPC)[3]。CRPC是前列腺癌的一种致命形式，预后较差，患者中位生存时间仅12～18个月[4]。虽然CRPC的治疗策略包括二线内分泌治疗、化疗、靶向治疗以及免疫治疗等多种形式[5]，但目前国内仍缺乏有效的治疗手段。本研究对48例CRPC患者采用抗雄激素撤退治疗，疗效较满意，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料本研究收集2009年6月至2013年12月于我院行持续性最大限度雄激素阻断疗法治疗后前列腺特异抗原(prostate specific antigen,PSA)进行性升高的CRPC患者48例。年龄范围60～84岁，平均70.1岁。均经病理证实为前列腺癌。Gleason分级：6分2例，7分12例，8分22例，9分9例，10分3例。TNM分期(AJCC，2002年)：Ⅱ期(T1～2)5例，Ⅲ期(T3)17例，Ⅳ期(T4，N1，M1)26例。21例存在骨或软组织转移，27例无转移。患者血清睾酮均处于去势水平，中位值为(0.115±0.260)nmol/L(范围：0.00～1.30 noml/L)。血清PSA的中位值为(36.355±28.160)ng/mL(范围：12.13～117.12 ng/mL)。KPS评分的中位值为90±10(范围：60～100)。所有患者均采用持续性最大限度雄激素阻断疗法(双侧睾丸切除或促黄体生成素释放激素类似物加氟他胺或比卡鲁胺)治疗6～24个月，平均15.9个月，患者血清PSA进行性升高，临床诊断病变发展至CRPC阶段。

1.2 入选标准48例CRPC患者均同时满足以下条件：①经前列腺穿刺病理证实为前列腺癌而未行根治性治疗(如前列腺癌根治术、根治性放疗等)；②经初始内分泌治疗后PSA进行性升高(连续测定3次，每次间隔至少2周，PSA升高且PSA>10 ng/mL)或疾病进展；③血清睾酮处于去势水平(<50 ng/dL或<1.7 nml/L)；④KPS评分≥60；⑤预计生存时间≥3个月；⑥不伴发其他恶性肿瘤。

1.3 治疗方法48例患者停用抗雄激素药物(氟他胺或比卡鲁胺)，而继续使用促黄体生成素释放激素类似物(戈舍瑞林(3.6 mg/28 d)或亮丙瑞林(7.5 mg/28 d))。患者停药期间每2周检查一次PSA以评价疗效。若氟他胺停用至4周，比卡鲁胺停用至8周，患者仍无效，则结束研究。若抗雄激素撤退治疗对患者有效，则继续停用抗雄激素药物直至患者PSA再一次出现进行性升高或疾病进展。

1.4 疗效评估本研究以PSA作为主要观察指标。研究终点为：患者血清PSA下降情况以及抗雄激素撤退治疗的有效时间。抗雄激素撤退治疗有效的定义为：抗雄激素撤退治疗期间患者血清PSA下降≥50%，即出现抗雄激素撤退(antiandrogen withdrawal syndrome, AWS)。若氟他胺停用至4周，比卡鲁胺停用至8周患者仍未出现AWS，则认为抗雄激素撤退治疗无效。

1.5 统计学分析正态分布的计量资料用平均数±标准差表示；组间比较采用t检验。非正态分布的计量资料用中位数±四分位间距表示；组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料以率表示，组间比较采用卡方检验。危险因素分析采用Logistic回归分析。P<0.05定义为差异有统计学意义。用SPAW18.0软件包进行统计分析。

2 结 果

2.1 临床疗效本组48例CRPC患者中共12例发生AWS(PSA下降≥50%)，抗雄激素撤退治疗有效率为25.0%(12/48)，疾病缓解的中位有效时间为(4.0±2.0)个月(范围：2～12个月)。

初始内分泌治疗中使用氟他胺治疗的患者AWS的发生率为32.0%(8/25)，使用比卡鲁胺的患者AWS的发生率为17.4%(4/23)。虽然曾使用氟他胺的患者AWS的发生率高于使用比卡鲁胺的患者，但差异无统计学意义(P=0.243)。

本组48例患者中治疗前有骨或软组织转移的患者21例，AWS的发生率为14.3%(3/21)，无骨或软组织转移的患者27例，AWS的发生率为33.3%(9/27)。虽然无转移的患者AWS的发生率高于有转移的患者，但差异无统计学意义(P=0.131)。

2.2 疗效的潜在预测因素分析对抗雄激素撤退治疗是否有效的潜在预测因素行单因素Logistic回归分析[进入法，置信区间(confidence interval,CI)：95%]，结果显示，患者年龄、抗雄激素药物应用史、Gleason分级、TNM分期、有无骨或软组织转移、初始内分泌治疗的时间、治疗前血清PSA以及血清睾酮等都与治疗是否有效无关(表1)。

表1 预测抗雄激素撤退治疗去势抵抗性前列腺癌是否有效的单因素分析结果

研究因素OR95%CIP值患者年龄1.0310.916～1.1600.616抗雄激素药物应用史2.2350.570～8.7700.249Gleason分级0.6900.328～1.4480.326TNM分期0.4680.180～1.2140.118有无骨或软组织转移0.3330.077～1.4370.140初始内分泌治疗时间1.1310.974～1.3150.107治疗前血清PSA0.9730.938～1.0100.153血清睾酮1.5960.152～16.7150.697

3 讨 论

抗雄激素撤退治疗是二线内分泌治疗的一种重要治疗手段，部分患者在停用抗雄激素药物一段时间后可出现AWS[6]。AWS的概念由KELLY和SCHER在1993年首次提出，原指在停用氟他胺治疗后，患者出现PSA下降(≥50%)，伴或不伴主观或客观症状改善的现象[7]。随后，这种现象在其他抗雄激素药物如比卡鲁胺、尼鲁米特、恩杂鲁胺以及醋酸阿比特龙中也都被观察到[8-11]。

SCHELLHAMMER等[12]研究发现，曾行氟他胺治疗的患者AWS发生在抗雄激素撤退治疗后几天内，而曾行比卡鲁胺治疗的患者AWS在抗雄激素撤退治疗后4～8周才出现，并指出这种现象的出现可能与氟他胺和比卡鲁胺的半衰期长短不同有关(氟他胺的半衰期为5.2 h，而比卡鲁胺的半衰期为1周)。因此，本研究停用氟他胺4周、比卡鲁胺8周以评价患者AWS的发生情况。

关于AWS的发生机制，目前认为可能与雄激素受体(androgen receptor, AR)突变有关。正常情况下，AR只能与睾酮或二氢睾酮结合才能被活化。但当AR基因发生突变后，AR的识别特异性降低，因而能与其他一些甾体激素，甚至是抗雄激素药物本身结合而被活化[13]。长期内分泌治疗会逐渐诱导前列腺癌细胞发生AR突变[13-14]，导致AR的识别特异性降低，抗雄激素药物可以作为这种突变AR的激动剂，从而促进前列腺癌细胞的增殖。因此，当停止使用抗雄激素药物治疗后，AR不能与抗雄激素药物结合而被活化，从而抑制前列腺癌细胞的生长[15]。

AWS发生的前提条件是前列腺癌患者需先经过一段时间的抗雄激素药物治疗，且这段时间需足够AR发生突变。选择出有活性的AR突变的时间目前仍不清楚，但TAPLIN[16]认为，使用抗雄激素药物治疗大于1年的患者需评价AWS。本组12例出现AWS的患者行初始内分泌治疗的平均时间为(17.8±5.0)个月(范围：9～24个月)，而36例未出现AWS的患者行初始内分泌治疗的平均时间为(15.2±4.6)个月(范围：6～23个月)，虽然差异无统计学意义，但仍可以发现初始内分泌治疗时间越长的患者在停用抗雄激素药物治疗后越易出现AWS。

本研究中25.0%的患者行抗雄激素撤退治疗后出现AWS，中位有效时间(4.0±2.0)个月。有研究报道[8-9,17-18]，AWS的发生率约为15%～30%，与本研究结果相符。可见抗雄激素撤退治疗对部分CRPC患者有效。

本研究中曾使用氟他胺治疗的患者AWS的发生率为32.0%，而使用比卡鲁胺治疗的患者AWS的发生率为17.4%。虽然差异无统计学意义，但仍可以发现曾以氟他胺治疗的患者在行抗雄激素撤退治疗后更易发生AWS。该现象与文献报道相似[19]。其发生机制可能是由于比卡鲁胺诱导的AR突变与氟他胺诱导的AR突变不同(氟他胺诱导的AR突变多发生于第877、874以及715位密码子，而比卡鲁胺诱导的AR突变则多发生于第741位密码子)[13,20-21]，不同的AR突变对抗雄激素药物的敏感性以及结合力可能不同。因此，停用抗雄激素药物后引起的AR信号通路的抑制作用不同，从而导致AWS的发生率不同。此外，虽然AR突变是其中一种可能的机制，但仍不排除存在其他机制的可能，具体机制仍待进一步研究。

本研究中有骨或软组织转移的患者AWS的发生率为14.3%，而无骨或软组织转移的患者AWS的发生率为33.3%，虽然差异无统计学意义，但仍可以发现无转移的患者在行抗雄激素撤退治疗后更易发生AWS。有研究报道，AR突变的检出率随前列腺癌肿瘤分级、分期的增加而增加[22]，即有转移的患者与无转移的患者相比更易发生AR突变。突变的AR可与其他甾体激素结合而被活化。因此，对于有转移的前列腺癌患者，停用抗雄激素药物治疗后，虽然由抗雄激素药物本身诱导的AR活化有所减少，但突变的AR结合其他甾体激素而被活化的可能性仍较无转移的患者高，因此无转移的患者能获得更高的有效率。但其确切机制仍待进一步研究。

本研究对抗雄激素撤退治疗是否有效的潜在预测因素行单因素Logistic回归分析,结果显示，患者年龄、抗雄激素药物应用史、Gleason分级、TNM分期、有无骨或软组织转移、初始内分泌治疗的时间、治疗前血清PSA以及血清睾酮等都与抗雄激素撤退治疗是否有效无关。该结果与HERRADA 等[23]的研究结论相符合，认为AWS发生与否与研究开始前患者的一般特征无关。

本研究结果表明，抗雄激素撤退治疗对部分CRPC患者有效。对于采用最大限度雄激素阻断疗法治疗后进展为CRPC的患者，可首先试用抗雄激素撤退治疗。

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(编辑 王 玮)

Antiandrogen withdrawal therapy for castration resistant prostate cancer

QIAN Su-bo, SHEN Hai-bo, CAO Qi-feng, QI Jun

(Department of Urology, Xinhua Hospital Affiliated to Medical School of Shanghai Jiaotong University, Shanghai 200092, China)

Objective To evaluate the efficacy of antiandrogen withdrawal therapy for castration resistant prostate cancer (CRPC), and to detect the potential predictive factors related to the efficacy of this therapy. Methods A total of 48 patients with histologically confirmed prostate cancer were included in this study. The patients had been treated with continuous maximal androgen blockade therapy and their prostate specific antigen (PSA) increased. All patients discontinued flutamide for 4 weeks and bicalutamide for 8 weeks. Serum PSA was observed before and after treatment. Results Overall PSA significantly decreased (≥50%) in 12 of the 48 patients (25.0%) after discontinuing the antiandrogens, with a median response duration of(4.0±2.0) months (ranging from 2 to 12 months). The response to antiandrogen withdrawal therapy had nothing to do with the patients’ characteristics. Conclusions Antiandrogen withdrawal therapy is effective for some patients with CRPC.

castration resistant prostate cancer; antiandrogen withdrawal therapy; antiandrogen withdrawal syndrome

2014-08-04

2014-11-10

齐隽，教授，主任医师，博士研究生导师. E-mail: jasonqi@sh163.net

钱苏波(1987-)，男(汉族)，博士研究生.研究方向：泌尿系统肿瘤.E-mail: qiansubo@126.com

R737.25

A

10.3969/j.issn.1009-8291.2015-01-011