浅谈大肠杆菌对β-内酰胺类抗菌药物耐药机制

2015-04-05王启太

山东畜牧兽医 2015年6期

关键词：岱岳区广谱内酰胺

王启太

（山东省泰安市岱岳区大汶口镇兽医站 271026）李志才（山东省泰安市岱岳区畜牧兽医局）

经验交流

浅谈大肠杆菌对β-内酰胺类抗菌药物耐药机制

王启太

（山东省泰安市岱岳区大汶口镇兽医站 271026）李志才（山东省泰安市岱岳区畜牧兽医局）

大肠杆菌是肠道正常定植菌群中的一种，其存在与数量稳定对于肠道微生态平衡维持较为关键。自1929年Fleming发现青霉素以来，β-内酰胺类抗菌药物迅速在临床普及应用。该类药物选择性好，可有随着临床对抗菌药物滥用，耐β-内酰胺类抗菌药物大肠杆菌不断出现。探究其耐药机制，涉及抗菌药物作用靶位改变、青霉素结合蛋白改变、药物通透性下降等，最关键是产生了药物灭活酶，包括广谱β-内酰胺酶、超广谱β-内酰胺效抑制细菌细胞壁的合成，对于临床抗感染疗效提高极为重要。酶、以及AmpC酶等，此点也是近年来微生物耐药机制研究中的热点。

1　产生超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）

ESBLs是以能灭活窄谱和广谱头孢菌素、单酞环类抗生素为特征。自1983年在臭鼻克雷伯菌中首次发现ESBLs以来，短短30年内，ESBLs呈世界范围内广泛流行趋势。作为其主要宿主菌，大肠杆菌携带率非常高。大肠杆菌携带ESBLs型别包括TEM、SHV、CTX-M、OXA及其他。

1.1TEM型ESBLs 其衍生酶已超过100余种，大多由TEM-1、TEM-2型衍生而来。型别间差异表现为氨基酸序列中104，164，238，240位点突变。TEM-1、TEM-2型为广谱酶外，可有效水解青霉素类及头孢一代抗菌素，二代抗菌药物水解能力有差异。

1.2SHV型ESBLs 多由SHV-l型衍生而来。其亚型也超过100种，各亚型分布具有地域性。与TEM型相似，SHV亚型间的差异主要表现为点突变，引起的氨基酸改变，导致酶作用底物谱拓宽，产ESBLs菌株抗药活性增强。研究表明，SHV型ESBLs型间突变集中于氨基酸序列上238、240、244、276及69位点。238、240位点突变可显著扩大抗药谱。244、276位点突变利于降低酶抑制剂抗菌活性。69位点突变对于作用底物特异性有积极作用。

1.3CTX-M型ESBLs 一般由291个氨基酸残基组成，目前己发现数十种亚型。该酶属分布较广，国内外多地均以CTX-M-14为主要流行型别。CTX-M型ESBLs具有对头孢噻肟的水解能力远远大于头孢他啶；型别间抗药活性相似。从型间差异来看，CTX-M型ESBLs关键突变位点为氨基酸序列上237、276、240、232、238等。各型别酶均能水解头孢菌素、单酞胺类抗生素，对酶抑制剂敏感，对窄谱头孢菌素水解活性最高。

1.4OXA型ESBLs 已发现的OXA型酶有49种，具有ESBLs活性的仅有18种，OXA型ESBLs诸多亚型间同源性不足20%。该类酶以显著水解苯唑西林为特征，对头孢噻肟、头孢曲松及头孢他啶显著耐药；大多型别可耐受酶抑制剂。各亚型多来源于OXA-10，且编码基因定位与质粒或整合子上，可在同种或异种菌株间广泛传播。

2　产生AmpC酶

产生AmpC酶是大肠杆菌耐内酰胺类抗菌药物的另一种重要机制，能水解第一、二、三代头孢菌素及单酰胺类抗生素，且不被现有酶抑制剂所抑制。研究发现部分菌株中质粒亦可介导酶的表达。MIR-1是1988年美国学者发现的第一种质粒介导AmpC酶，迄今己有数十种型别。基于质粒的传递特性，存在于其上的编码基因可迅速在菌株间传递，从而造成广泛耐药。