食欲素能神经系统网络及其相互作用的生理功能

江连祥,戴泽平

(皖南医学院附属弋矶山医院麻醉科，安徽芜湖241000)



食欲素能神经系统网络及其相互作用的生理功能

江连祥,戴泽平*

(皖南医学院附属弋矶山医院麻醉科，安徽芜湖241000)

摘要食欲素是下丘脑神经元分泌产生的一种神经多肽。起初，认为其是摄食行为的调节因子，但是，现在主要将它看作睡眠-觉醒周期的关键性神经调质。食欲素能神经元虽存在下丘脑外侧区域(lateral hypothalamic area,LHA)，但其发出的神经纤维可投射到脑广泛区域，与大脑边缘系统、视交叉上核(suprachiasmatic nucleus,SCN)及腹外侧视前区(ventrolateral preoptic nucleus,VLPO)神经元均有着紧密的联系，且能通过彼此间的相互作用发挥着多种生理功能。食欲素能神经活动的调节除受谷氨酸、甘氨酸、多巴胺等神经递质的影响外，食欲素能神经元也受到其微环境中代谢物质的影响，包括胃促生长激素、瘦素、血糖水平等。总之，大量研究结果都表明，食欲素能通过感受内、外环境的变化，调整自身状态，维持觉醒，适应生存。本文主要描叙了食欲素及其受体的基本生物学特性，阐述了食欲素能神经元的传入与传出以及相互作用间的功能，分析了食欲素能神经活动的影响因素。

关键词食欲素；睡眠；神经系统；食欲素能神经元

食欲素(Orexin)能神经元主要存在于下丘脑外侧区域(lateral hypothalamic area,LHA)，发出的神经纤维能广泛投射到脑其他部位，提示食欲素在生理功能上具有多样性[1]。不过，食欲素能神经元虽说是广泛的投射，但在与觉醒的激发、维持密切关联的中缝背核(dorsal raphe，DR)，蓝斑(locus coeruleus，LC)和乳头状核(tuberomammillary nucleus，TMN)，食欲素能神经元密集大量投射更为学者注意[2]。也因此，起初被认为是摄食行为的调节因子——食欲素，现在主要将它看作为睡眠-觉醒周期的关键性神经调质。另外，大量的研究还揭示了食欲素能系统在自主神经系统[3]、奖赏、应激系统[4]方面所发挥的作用。本文主要综述食欲素及其受体的基本生物学特性，食欲素能神经元的传入和传出及神经元间相互作用的生理学功能以及影响食欲素能神经元活动的主要因素。

1食欲素及其受体

食欲素是偶然间被发现的一组神经多肽[5]，主要由下丘脑神经元产生。前体食欲素经水解加工产生2种多肽，即食欲素A(Orexin A )和食欲素B(Orexin B)。Orexin A是含有33个氨基酸的多肽(3.5 ku)，其分子结构在哺乳类动物中具有高度的保守性，提示Orexin具有重要的生物学功能。鼠Orexin B是含有28个氨基酸的多肽(2.9 ku)，与Orexin A 有46%的相同序列[6]。

食欲素受体有2种亚型，Ox1R和Ox2R。二者在分布区域上有着明显的不同，Ox1R mRNA广泛分布在海马、丘脑室旁核(paraventricular hypothalamic nucleus,PVN)、下丘脑腹内侧核、DR、LC等许多大脑区域，而Ox2R mRNA互补性地聚集在大脑皮层、海马、DR以及一些下丘脑核群，如：PVN、TMN和腹侧乳头状核。Ox2R为非选择性受体，可相当程度地激活Orexin A 和Orexin B，而Ox1R为选择性受体，与Orexin A的亲和力高于Orexin B[5]。Ox1R和Ox2R 均为七分子跨膜G蛋白偶联受体，二者激活 G蛋白后通过不同的途径介导信号的转导[7]。Ox1R能激活腺苷酸环化酶(AC)，使cAMP水平升高，通过级联反应，促进糖皮质激素的分泌。Ox2R能激活依赖Ca2+-PLC途径的级联反应，促进人嗜铬细胞瘤细胞分泌儿茶酚胺。食欲素也能与其他神经递质(强啡肽、谷氨酸等)共存，协同信号的传导。如，食欲素就能通过促进突触末梢谷氨酸的释放来加强局部谷氨酸信号的转导[8]。

2食欲素能神经元的传入

2.1食欲素传入神经元的功能解剖食欲素能神经元虽存在下丘脑外侧区域(laterial hypothalamz area,LHA)，却广泛投射不同脑区。Sakurai等[9]利用转基因鼠模型，分离出一些与食欲素能神经元相关联的脑区，包括基底前脑的胆碱能神经元，腹外侧视前核(ventrolateral preoptic are,VLPO)的γ-氨基丁酸能神经元以及中缝核、旁正中核血清素能神经元。食欲素能神经元的神经活动也受到诸如杏仁核、下边缘皮层、伏核壳部、终纹床核(bed nucleus of stria terminalis，BST)这些与情感密切联系的脑部核团的支配。Yoshida 等[10]利用霍乱毒素B进行食欲素能神经元的示踪走向发现，在侧间隔、下丘脑视前区、BST和后丘脑区域标记细胞分布较为密集，且下丘脑优先支配内侧和穹隆周区食欲素能神经元。

所以食欲素能神经元结构和功能的多样性，与食欲素能神经元的多元投射和多分支共存密不可分。在现有的技术下，我们不仅要解剖食欲素能神经环路的结构，还要研究分析神经元在功能上的联系。

2.2下丘脑神经元的传入LHA，食欲素能神经元主要存在的脑区，是摄食、体重调节的关键部位。研究发现，下丘脑支配着LHA的神经活动，且这些支配的神经纤维较多地投射到食欲素能神经元。所以，三者在下丘脑内部构成了一个重要的中枢环路，控制着能量的均衡。如：弓状核NPY/AgRP神经元，是由弓状核神经细胞产生的2种蛋白神经肽Y(neuropeptide Y,NPY)和南美豚鼠相关蛋白(agouti-related protein,AgRP)而命名的，其发出的神经纤维能投射到食欲素能神经元，分泌的NPY能借助这一环路协调机体的摄食行为[11]。另外，食欲素能神经元也能表达NPY受体。向LHA内注射NPY激动剂，能增加食欲素能神经元类似FOS的免疫蛋白反应[12]，表明NPY可兴奋食欲素能神经元的活动。电生理研究发现，向LHA区直接注射NPY减少了食欲素能神经元棘突放电频率，使突触膜电位发生了超极化[13]。

2.3大脑边缘系统神经元的传入大脑边缘系统参与人类情感活动的表达。当机体受到强烈的情绪刺激时常因肌张力的突然减退引发猝倒现象，而嗜睡患者也较易发生猝倒[14]。既然以往研究发现食欲素能神经元的损坏能够诱发嗜睡症状，那么边缘系统也就该能支配食欲素能神经元，同时食欲素能神经元在处理情感应激方面也应发挥着一定的作用。当把食欲素注射到猫脑桥被盖核(pedunculopontine tegmental nucleus，PPT)时，猫在快动眼睡眠期间表现出的肌张力减退效应就会被抑制[15]。

边缘系统对食欲素能神经元的支配可能调解着情绪激发和恐惧的应激反应。敲除前后食欲素基因大鼠在清醒和自由移动条件下表现出的心血管和体动反应均较弱[16]。研究发现：食欲素神经元损毁的orexin/ataxin-3鼠减弱了由高频压力通气引发的血压、心率的变化[17]。

2.4下丘脑视前区神经元的传入下丘脑视前区，尤其是腹外侧视前区(ventrolateral prooptic nucleus,VLPO)，对非快动眼睡眠起始/维持起着至关重要的作用[18]。VLPO发出的抑制性神经纤维能投射到TMN组胺能系统，LC去甲肾上腺素能系统，DR血清素能系统以及胆碱能系统，从而抑制了促觉醒神经递质的释放。

研究发现，VLPO区域GABA能神经元能发放信号支配食欲素能神经元的活动[9-10]。GABAA受体激动剂(蝇蕈素)和GABAB受体受体激动剂(巴氯芬)均能较强地抑制食欲素能神经元的传导[19-20]。二者充分表明，VLPO神经元能把GABA抑制性神经纤维投射到激发/维持觉醒的神经元中(包括食欲素能神经元)，这一神经冲动的存在对于睡眠的启动与维持起着至关重要的作用。

2.5视交叉上核神经元的传入视交叉上核(suprachiasmatic nucleus，SCN)，是根据环境明暗等信息，控制昼夜节律的关键部位。而睡眠-觉醒本身就具有昼夜节律性，所以假设食欲素能神经元能够接受SCN信息传入是合乎情理的。实际上，当把SCN敲除后，脑脊液中食欲素含量就难以维持生理意义的平衡稳态[21]。虽然从SCN直接投射到食欲素能神经元的纤维稀少，但是食欲素能神经元却接收大量来自BST、室上核、背内侧核的神经纤维投射[9-10]，而后三者又都接收视交叉上核神经元的传入信号[22]。说明食欲素能神经元通过这些核团间接受到视交叉上核生理节律的影响。另外，因下丘脑背内侧核神经元(dorsomedial hypothalamus，DMH)可投射到与睡眠、觉醒相关的LC、VLPO，故DMH的损伤也可使睡眠-觉醒的昼夜交替节律发生紊乱[23]。考虑到食欲素能神经系统涉及摄食活动及摄食生物节律，因此，食欲素能神经元的昼夜节律可能还受其他因素的调控，如能量的平衡[24]。

3食欲素能神经元活动的影响因素

电生理研究发现了一些影响食欲素能神经元活动的神经递质。(1)离子通道型谷氨酸受体的激活能促进食欲素能神经元的放电活动，而当体内存在谷氨酸受体的拮抗剂时，其放电活动减弱[19-20]。结果表明，谷氨酸可以通过谷氨酸受体，激活食欲素能神经元；(2)多巴胺、去甲肾上腺素和血清素5-羟色胺(5-HT)能分别通过作用肾上腺素-2受体和5-HT1A受体减小或抑制食欲素能神经元的活动[25]。值得注意的是，除激活肾上腺素-2受体外，多巴胺尚能作用多巴胺受体调节食欲素能神经元的活动。例如，多巴胺D2受体拮抗剂——依替必利，就能够抵消多巴胺对食欲素能神经元棘突放电频率和膜电位的影响[25]；(3)有报道，在成年人中食欲素能神经元尚能表达甘氨酸受体，且甘氨酸的释放直接或间接地抑制了食欲素能神经元的活动[26]；(4)食欲素本身就能结合Ox2R兴奋自身的活动[27]，提示在食欲素能神经网络内可能存在着一个正反馈环路，使食欲素能神经元的活动维持在一个较高、较长时间的水平。

不少研究也报道了其他激素或微环境代谢产物对食欲素能神经元活动的影响，包括促肾上腺皮质激素释放激素[28]，ATP[29]，NPY[15]，体内酸碱的平衡以及二氧化碳的水平[31]。因此，食欲素能神经元的活动受多种因素的调节，并且神经元能够整合神经冲动的信息，维持机体稳定的昼夜节律，能量平衡以及警觉水平。

4食欲素能神经元的体液调节

机体的动机行为(如觅食)与自身觉醒的维持高度相关，食欲素能神经元也一度被认为是能量调节的感应器。电生理学的研究表明，增加细胞外血糖浓度，食欲素能神经元突触膜就易发生超极化；反之，降低细胞外血糖浓度，则神经元突触膜就易发生去极化[30]。食物中的氨基酸成分也被发现具有对食欲素能神经元兴奋的作用，不过，这种作用仍是通过血糖浓度调节食欲素能神经元的电生理活动[31]。

此外，增加食欲的胃促生长激素能够使食欲素能神经元放电频率增加，突触后膜去极化，从而激活食欲素能神经元的活动。相反，降低食欲的瘦素能降低食欲素能神经元的放电活动，使突触后膜超极化[32]。然而，胰岛素对此却没有直接的影响作用。

总之，食欲素能神经元是作为机体营养状况的感应器来发挥作用的[6]，且食欲素能神经系统可能在机体能量代谢稳态与觉醒状态间充当着相互联系的桥梁。

5小结

大量的研究已经证明，食欲素的生理功能已不单单只局限在调节摄食行为上，它对睡眠-觉醒的维持，自主神经功能的调节，参与奖赏系统的机制都有着极其重要的作用。食欲素能神经元聚集于LHA，这一解剖上的地处，使它与边缘系统、脑干单胺能系统、胆碱能系统和能量稳态平衡等有着紧密的联系。另外，下丘脑区的食欲素能神经元，本身就可以调节多种生理变化和行为来更好地适应环境[7]。例如，机体内血糖浓度氨基酸水平的变化，可引起摄食行为的改变，从而引起食欲素能神经元活动的变化。同时，这一系列的改变均会促进机体警觉，重新调整自主神经功能，来维持血压、心率、体温等的平衡。

随着新的特定神经投射技术的产生和运用，我们断定食欲素能神经元及分支能向不同的脑功能区域投射。学者仍需着手于食欲素能神经系统生理功能差别的研究，从而详细地了解食欲素能神经分支的功能作用。

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The Neural Network of Orexin neurons and Their Physiological Functions

JIANG Lianxiang，DAI Zeping*

(Department of Anaesthesiology,Yijishan Hospital of Wannan Medical College,Wuhu 241000,China)

AbstractOrexins,a novel family of neuropeptides produced by the hypothalamus neurons,were initially recognized as regulators of feeding behavior,but they are mainly regarded as key modulators of the sleep/wakefulness cycle．Orexin neurons,in inspite of located in lateral hypothalamic area( LHA),project sparsely their axons throughout the brain and play key variously roles．Activity of orexin neurons are also regulated by peripheral metabolic cues,including ghrelin,leptin,and glucose concentration，except for glutamate,glycine,dopamine．These findings suggest that orexin neurons sense the outer and inner environment of the body and maintain the proper wakefulness level of animals for survival．This review describes the neuronal inputs and outputs of the orexin neurons,analysis factors that influence the activity of orexin neurons and discuss the various physiological roles of the orexin system,focusing on the regulation of sleep and wakefulness．

Key wordsorexin;sleep;nervous;orexin neurons

收稿日期2015-07-27

doi:10.3969/j.issn.1008-2344.2015.04.018

中图分类号R338

文献标识码A

文章编号1008-2344(2015)04-0241-04

通讯作者戴泽平(1963—)，男(汉)，主任医师，硕士生导师，研究方向：麻醉与脑.E-mail:zpdai@wnmc.edu.cn

基金项目安徽省教育厅重点项目(No.kj2013A254)