ARB类药物联合灯盏花素治疗糖尿病肾病的有效性及安全性

邱英，丁国华(武汉大学人民医院，武汉430060)

ARB类药物联合灯盏花素治疗糖尿病肾病的有效性及安全性

邱英，丁国华
(武汉大学人民医院，武汉430060)

摘要:目的系统评价血管紧张素受体拮抗剂(ARB)类药物联合灯盏花素治疗糖尿病肾病的有效性及安全性。方法计算机检索Cochrane Library、Pubmed、Embase、Medline、中国知网、万方数据库、维普数据库自建库以来至2015年1月国内外公开发表的ARB类药物联合灯盏花素治疗糖尿病肾病的随机对照临床试验，按照Cochrane系统评价方法评价纳入研究的质量，并提取有效数据，使用RevMan5.2软件进行Meta分析。结果共纳入10篇文献，共691例糖尿病肾病患者，其中ARB类药物联合灯盏花素治疗糖尿病肾病患者345例、单用ARB类药物346例。ARB类药物联合灯盏花素治疗糖尿病肾病的临床有效率，降低尿白蛋白排泄率、24 h尿蛋白、血肌酐、血尿素氮方面均优于单用ARB类药物。结论ARB类药物联合灯盏花素治疗糖尿病肾病的有效率较单用ARB类药物高，保护肾脏作用强，且患者均未发生不良反应。

关键词:血管紧张素受体;血管紧张素受体拮抗剂;灯盏花素;糖尿病肾病; Meta分析

糖尿病肾病(DN)是糖尿病最常见的微血管并发症之一。肾脏血流动力学的改变是DN重要发病机制之一。蛋白尿不仅是诊断DN的金标准及评价其活动的指标，同时也是促进肾小球硬化的独立危险因素［1］。血管紧张素受体拮抗剂(ARB)类药物以其独立于降压作用外的降低蛋白尿及血流动力学保护肾脏，在延缓DN进展中的重要作用已得到人们共识。灯盏花素是一种从传统中草药提取的有效成分，可明显扩张肾的微血管，改善DN的微循环障碍，有效增加肾血流量和肾小球滤过滤(GFR)，从而降低蛋白尿，调整肾组织的代谢［2］。目前国内外关于单独使用ARB类药物或灯盏花素治疗DN的临床研究已有大量报道，但两者联合治疗DN的研究较少。本研究收集两者联合治疗DN的随机对照试验(RCT)，系统评价两者联合治疗DN的临床疗效和安全性。

1　资料与方法

1.1纳入及排除标准纳入所有ARB类药物联合灯盏花素注射液(试验组)与单纯ARB类药物(对照组)治疗DN的RCT。试验组在常规治疗和口服ARB类药物的基础上给予灯盏花素注射液(剂量、用法及疗程不限)治疗，而对照组只给予常规治疗和口服ARB类药物(种类不限)治疗。纳入标准:①符合世界卫生组织(WHO)或美国糖尿病协会(ADA)糖尿病诊断标准;②符合Mogensen糖尿病肾病分期诊断标准:尿白蛋白排泄率(UAER)＞20 μg/min(30 mg/24 h)。排除标准:①单纯灯盏花素或灯盏花素与其他药物联合治疗DN;②原始文献报道不清楚，如未交待具体的样本量、干预措施和结局指标;③伴有原发性肾脏疾病和(或)伴有严重肾功能异常者;④伴有严重心、脑、肝、呼吸系统等疾病者;⑤糖尿病以外其他疾病所致的肾损害。

1.2检索方法英文以“AngiotensinⅡreceptor antagonist/ARB/Chastain、Dengzhanhuasu/Breviscapine、diabetic nephrnpathy”为检索词，检索Cochrane Library、Pubmed、Embase及Medline;中文以“血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂/ARB/沙坦、灯盏花素、糖尿病肾病”为检索词，检索中国知网、万方数据库、维普数据库自建库以来至2015年1月公开发表的ARB类药物联合灯盏花素治疗DN的RCT，并查找研究的参考文献，以增加纳入研究的数量。

1.3文献质量评价按照Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Intervention质量评价标准，对每篇RCT的质量进行独立评价。

1.4数据提取阅读全文后进行资料提取，内容包括文献作者及发表时间，样本的纳入标准和样本量，抽样和分组的方法，研究对象的基本资料，施加干预的措施、疗程，研究对象的疾病疗效判定方法与结局指标，结局指标中连续性指标的均数和标准差，二分类指标的百分比等。疗效判断标准参照《中药新药临床研究指导原则》［3］。

1.5统计学方法采用RevMan5.2软件对提取的资料进行Meta分析。对于连续性变量，采用加权均数差(WMD)，分类变量采用比值比(OR)表示，并给出95%可信区间(CI)。通过χ2检验确定各研究间是否存在异质性。若P＞0.1、I2＜50%可认为多个同类研究具有同质性，选用固定效应模型进行Meta分析;若P＜0.1、I2≥50%，需分析异质性的来源，去除明显异质性的研究，若仍存在异质性，但各研究间具有临床同质性需要进行合并时，则选择随机效应模型进行Meta分析;若P＜0.1且无法判断异质性的来源，则不进行Meta分析，采用描述性分析。偏倚通过绘制漏斗图分析。

2　结果

2.1文献检索结果共检索到148篇文献，通过阅读文题和摘要，按照纳入与排除标准，剔除明显不符合的文献，初筛出21篇，通过阅读全文进一步排除重复、非RCT、单纯灯盏花素或灯盏花素与其他药物联合治疗DN等，最终纳入10个RCTs［4～13］，均为国内研究，共691例DN患者，其中试验组345例、对照组346例。

2.2纳入文献质量评价10篇文献质量均为B级。

2.3ARB类药物联合灯盏花素治疗DN的有效率

4篇研究［5，7，9，10］比较了试验组与对照组治疗DN的临床有效率。共纳入患者302例，其中试验组151例(129例有效)、对照组151例(95例有效)。异质性检验显示各研究间具有同质性(P=0.43，I2=0)，选择固定效应模型合并统计量。ARB类药物联合灯盏花素治疗DN的疗效优于单用ARB类药物(OR=3.52，95% CI: 2.00～6.18，Z=4.37，P＜0.000 1)。

2.4ARB类药物联合灯盏花素治疗DN对肾功能的影响

2.4.1UAER有6篇研究［4，7，8，10，11，13］比较了试验组与对照组对患者UAER的影响。共纳入患者391例，其中试验组195例、对照组196例。异质性检验显示各研究间具有同质性(P=0.31，I2=16%)，选择固定效应模型合并统计量。ARB类药物联合灯盏花素治疗DN在减少患者UAER方面优于单用ARB类药物(WMD=－24.43，95% CI:－28.21～－20.66，Z=12.69，P＜0.000 01)。

2.4.224 h尿蛋白定量有5篇研究［4～7，12］比较了试验组与对照组对DN患者24 h尿蛋白的影响。共纳入患者420例，其中试验组210例、对照组210例。异质性检验显示各研究间具有同质性(P=0.36，I2=8%)，选择固定效应模型合并统计量。ARB类药物联合灯盏花素治疗DN在减少患者24 h尿蛋白定量方面优于单用ARB类药物(WMD=－78.04，95% CI:－81.19～－74.90，Z=48.63，P ＜0.000 01)。

2.4.3血肌酐(Scr)有8篇研究［4，5，7，9～13］比较了试验组与对照组对DN患者Scr的影响。共纳入患者593例，其中试验组295例、对照组298例。各研究间有统计学异质性(P＜0.000 1，I2=77%)，排除了2篇结果异常研究［5，10］后，剩余6篇研究间具有同质性(P=0.25，I2=25%)，故采用固定效应模型进行合并。结果显示ARB类药物联合灯盏花素治疗DN在减少患者Scr方面优于单用ARB类药物(WMD=－15.94，95% CI:－19.79～－12.09，Z=8.12，P＜0.000 01)。

2.4.4血尿素氮(BUN)有7篇研究［4，5，7，9～12］比较了试验组与对照组对DN患者BUN的影响。共纳入患者557例，其中试验组277例、对照组280例。各研究间有统计学异质性(P=0.001，I2=72%)，排除了2篇结果异常研究［4，5］后，剩余5篇研究间具有同质性(P=0.14，I2=42%)，故采用固定效应模型进行合并。结果显示ARB类药物联合灯盏花素治疗DN在减少患者BUN方面优于单用ARB类药物(WMD=－0.83，95%CI:－1.22～－0.45，Z=4.22，P＜0.000 1)。

2.5偏倚分析因研究数量有限，在两组治疗DN的临床有效率、降低24 h尿蛋白定量和BUN方面未能进行漏斗图偏倚分析。运用漏斗图对两组降低UAER方面比较的偏倚分析，漏斗图左右稍不对称，提示存在的偏倚较小;在降低Scr方面，漏斗图呈对称分布，说明没有偏倚。偏倚的产生可能与样本量小，研究质量较低，存在发表偏倚(如阴性结果未报道)等有关。

2.6敏感性分析逐一删除各项研究重新合并数据进行统计学分析，并由固定效应模型改用随机效应模型进行再分析时，两组在治疗DN临床有效率、降低UAER和24 h尿蛋白定量方面结果仍具统计学差异，结果保持一致，说明结果较可靠。而用相同方法对两组降低Scr和BUN方面进行再分析，结果部分无统计学差异，说明结果的可靠性较差。

2.7不良反应纳入的10篇研究中，有2篇［5，9］观察了不良反应发生情况，但均未发现患者发生明显不良反应(如皮疹、腰痛、胸闷、心悸等)。

3　讨论

DN是糖尿病的主要并发症和死亡原因，在一些国家或地区已经成为终末期肾脏病(ESRD)的首位原因。DN的发病机制复杂，其确切机制尚未明确，代谢紊乱、血流动力学改变、激素作用、炎性反应机制、细胞因子、蛋白激酶(PKC)、氧化应激、遗传因素及自噬等多种因素参与了DN的发生和发展［14］。目前DN的治疗多采取综合治疗措施，如降糖、降压、降脂、减少蛋白尿、改善微循环、抑制炎症反应、抗氧化应激、保护肾功能等。

ARB类药物包括氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、替米沙坦等，它们均通过抑制肾素—血管紧张素—醛固酮(RAS)系统发挥降压及肾脏保护作用。研究［15］发现厄贝沙坦可降低尿蛋白、Scr，提高内生肌酐清除率(Ccr)，延缓DN进展，且这些作用不受血压限制。李礼等［1］最近研究表明，缬沙坦可通过调控足细胞裂孔膜重要跨膜蛋白Nephrin、TRPC6的表达，改变足细胞的结构，从而减少尿蛋白，达到保护肾脏的作用。Han等［16］研究表明厄贝沙坦可下调整合素α5β1在足细胞的表达。王艳等［17］进一步研究得出厄贝沙坦通过抑制RAS系统和下调α5β1，阻断血管生成素样蛋白2(ANGPTL2)在DN微血管内皮的炎症反应，从而降低尿蛋白，保护肾脏。其他ARB类药物也有类似作用。

虽然ARB类药物广泛用于DN的治疗，但由于

DN发病机制复杂，单一药物治疗仍有一定的局限性。灯盏花素主要成分是总黄酮，其可扩张血管、调节血脂、减少血小板计数、抑制血小板及红细胞聚集，从而改善微循环障碍，降低血液黏稠度及发挥抗凝作用。灯盏花素可通过以上药理作用增加肾血流量，改善肾小球内血液高凝状态及DN的微循环障碍，从而降低尿蛋白，抑制DN的发生与发展。另外灯盏花素具有抑制氧化应激、增强机体抗氧化以及抑制PKC的作用［18］。ARB类药物、灯盏花素两者既互补又协同，可共同增强对肾脏的保护作用。本研究中ARB类药物联合灯盏花素治疗DN的临床有效率，降低UAER、24 h尿蛋白定量、Scr、BUN均优于单用ARB类药物，且安全性均较好。

本研究的局限性:①纳入的研究质量均不高，均为国内研究，纳入的研究样本含量多较小，没有多中心、大样本的研究;②纳入研究均未描述随机分组方案，均未采用盲法设计、未报道失访和退出等，这些均会影响试验质量和结果的可靠性;③纳入研究的干预措施不尽相同，虽然均为ARB类药物，但不是同一种药物，疗效不尽相同，各研究间存在一定差异;④偏倚分析时存在偏倚，敏感性分析结果部分无统计学差异，说明结果的稳定性不好。所以，仍需设计严谨的高质量的大样本、多中心、随机、双盲对照的临床试验进一步评价ARB类药物联合灯盏花素治疗DN的有效性及安全性。

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(收稿日期:2015-03-02)

通信作者:丁国华

文章编号:1002-266X(2015)19-0035-03

文献标志码:B

中图分类号:R587.2

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.19.012