67例急性脑梗死患者血清HIF-1α 及VEGF水平变化

李建军，杨士芝，吴茂礼，孙兆海(山东莱芜钢铁集团有限公司医院，山东莱芜271126)

67例急性脑梗死患者血清HIF-1α 及VEGF水平变化

李建军，杨士芝，吴茂礼，孙兆海
(山东莱芜钢铁集团有限公司医院，山东莱芜271126)

脑梗死后受损脑组织内发生一系列的病理生理变化，多种物质如低氧诱导因子1α( HIF-1α)及血管内皮生长因子( VEGF)参与其中发挥复杂的生物学作用。HIF-1α在机体缺氧过程中起核心作用，VEGF是人体内刺激血管内皮细胞形成的重要因子，受HIF-1α调控，可刺激血管内皮细胞增生，促使侧支循环形成。本研究观察了67例急性脑梗死患者血清中HIF-1α及VEGF随时间的动态变化，并探讨两者的表达与急性脑梗死的关系，从而为临床急性脑梗死治疗及预防提供理论基础。

临床资料:选取2013年9月～2014年5月莱钢医院老年医学科及神经内科住院的67例急性脑梗死患者为观察组，所有患者均经颅脑MRI或CT检查证实患有急性脑梗死，符合1995年第四届全国脑血管病会议修订的标准。排除合并严重心功能不全、慢性阻塞性肺疾病、严重肝肾功能不全、自身免疫病、恶性肿瘤、出血性卒中患者。观察组男45例、女22例，年龄( 68.2±9.4)岁。另选择预防保健科门诊健康查体者43例作为对照组。对照组男27例、女16例，年龄( 67.8±10.4)岁。两组性别、年龄、血脂水平等一般资料具有可比性。

血清HIF-1α及VEGF检测方法:观察组(分别

于发病后1、3、7 d)与对照组清晨空腹抽取肘静脉血4 mL于－20℃冰箱冷藏保存待测。采用双抗体夹心法测定血清HIF-1α、VEGF水平。人HIF-1α、VEGF ELISA试剂盒购自上海将来生物制品公司，具体步骤严格按照说明书进行操作。

统计学方法:采用SPSS13.0统计软件。计量资料以珋x±s表示，比较用t检验;两变量间的相关性检验采用直线相关分析法。P＜0.05为差异有统计学意义。

结果:观察组发病后1、3、7 d血清HIF-1α水平分别为( 367.89±130.3)、( 333.95±119.83)、( 289.74±118.67) pg/mL，对照组为( 130.71± 46.28) pg/mL，观察组各时点与对照组比较，P均＜0.05。观察组发病后1、3、7 d血清VEGF水平分别为( 733.68±207.85)、( 876.32±197.45)、( 722.89 ±202.87) pg/mL，对照组为( 283.67±98.55) pg/mL，观察组各时点与对照组比较，P均＜0.05。观察组发病后1、3 d血清HIF-1α与VEGF水平呈正相关( r分别为0.559、0.577，P均＜0.05)。

讨论: HIF-1由α亚基及β亚基组成，主要通过影响α亚基来对HIF-1进行调节，缺氧可诱导机体HIF-1的表达上升，HIF-1α在氧调控信号转导通路中起重要作用［1］。本研究结果显示，急性脑梗死后患者血清HIF-1α水平在发病后1、3、7 d均较正常组高。国内赵宁辉等［2］研究显示，大鼠脊髓损伤组HIF-1α蛋白表达量在12 h～2 d内达到高峰，2 d后开始下降，直到损伤后1周。HIF-1α的活性调节涉及到VEGF及其受体、促红细胞生成素、葡萄糖转运因子1、一氧化氮合酶、转铁蛋白、血红素氧化酶1等基因［3］。HIF-1α在急性脑梗死后可能有以下几方面作用:改善能量代谢障碍［4］;通过促红细胞生成素起到保护脑的作用［5，6］;促使急性脑梗死后侧支循环形成;刺激神经干细胞增生，起到保护神经作用［7］。谭新杰等［8］在HIF-1α基因治疗成年大鼠局灶性脑梗死研究中发现，HIF-1α能显著减少脑梗死体积，修复和保护缺血半暗带神经元，具有积极的治疗作用。

本研究结果显示，急性脑梗死后患者血清VEGF水平在发病后1、3、7 d均较正常组高，这与杨健等［9］研究相符。动物研究显示，脑梗死后3 d是血管增长最活跃的时期，VEGF表达显著升高。VEGF在脑缺血缺氧损伤后作为修复血管的因子，在缺血性脑血管病中起神经保护作用［10］。机体在缺血缺氧状态下，HIF-1α表达上升，通过增强VEGF基因启动子的功能，VEGF基因表达上调，细胞内VEGF水平明显升高，VEGF结合其受体发挥功能。VEGF可刺激新生血管形成，但同时可提高血管通透性，损伤血脑屏障，加重脑水肿，对缺血缺氧脑组织产生不利影响。

本研究结果显示，急性脑梗死患者发病后1、3 d血清HIF-1α与VEGF水平呈正相关。HIF-1α水平显著升高时作用于VEGF基因，并通过加强VEGF mRNA的稳定性从而使VEGF表达上升，HIF-1α还可使VEGF受体Flt-1转录上调，使VEGF作用明显加强。于如同等［11］研究显示，HIF-1α基因可促使大鼠脊髓损伤后VEGF蛋白表达，转HIF-1α基因可减少大鼠脊髓损伤后的细胞死亡，HIF-1α可通过VEGF起到神经保护作用。

参考文献:

［1］董瑞剑，赵仁亮.缺氧诱导因子-1与脑缺血耐受［J］.国际脑血管病杂志，2006，14( 5) : 377-380.

［2］赵宁辉，毛伯镛，周旺宁，等.低氧诱导因子-1α在大鼠脊髓损伤中的表达［J］.中华创伤杂志，2013，19( 9) : 544-547.

［3］Ergorul C，Ray A，Huang W，et al.Hypoxia inducible factor-1α ( HIF-1α) and some HIF-1 target genes are elevated in experimental glaucoma［J］.J Mol Neurosci，2010，42( 2) : 183-191.

［4］Freret T，Valable S，Chazalviel L，et al.Delayed administration of deferoxamine reduces brain damage and promotes functional recovery after transientfocal cerebral ischemia in the rat［J］.Eur J Neurosci，2006，23( 7) : 1757-1765.

［5］Yatsiv I，Grigoriadis N，Simeonidou C，et al.Erythropoietin is neuroprotective，improves functional recovery，and reduces neuronal apoptosis and inflammation in a rodent model of experimental closed head injury［J］.FASEB J，2005，19( 12) : 1701-1703.

［6］Meloni BP，Tilbrook PA，Boulos S，et al.Erythropoietin preconditioning in neuronal cultures: signaling，protection from in vitro ischemia，and proteomic analysis［J］.J Neurosci Res，2006，83 ( 4) : 584-593.

［7］Zhang CP，Zhu LL，Zhao T，et al.Characteristics of neural stem cells expanded in lowered oxygen and the potential role of hypoxiainducible factor-1Alpha［J］.Neurosignals，2006-2007，15 ( 5) : 259-265.

［8］谭新杰，焦桂萍，任雁京，等.局灶性脑梗死后缺氧诱导因子-1α基因的治疗作用及机制研究［J］.贵州科学，2007，25( B05) : 377-384.

［9］杨健，蔡志友，王咏龙.急性脑梗死患者VEGF与因子IL-8、IFN-8的临床研究［J］.重庆医学，2009，38( 8) : 928-930.

［10］Wang YQ，Guo X，Qiu MH，et al.VEGF overexpression enhances striatal neurogenesis in brain of adult rat after a transient middle cerebral arteryocclusion［J］.J Neurosci Res，2007，85( 1) :73-82.

［11］于如同，于涛，朱玉辐，等.低氧诱导因子-1α对脊髓损伤后血管内皮生长因子表达的调控作用［J］.中华实验外科杂志，2004，21( 2) : 165-167.

收稿日期:( 2015-05-01)

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.31.045