结直肠间质瘤诊治进展

结直肠间质瘤诊治进展

杨朝纲综述熊斌审校

作者单位：430071 武汉大学中南医院

关键词：胃肠间质瘤；结肠；外科治疗；伊马替尼

通讯作者：熊斌

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2015.01.045

中图分类号：R735

文章编号：1001-5930(2015)10-1575-03

收稿日期(2014-12-09修回日期 2015-04-08)

胃肠间质瘤(gastrointestinal stromal tumor，GIST)是一组发生于胃肠道最常见的间叶源性肿瘤。它起源于胃肠道间质干细胞---Cajal细胞(intestinal cell of cajal，ICC)或向cajal细胞分化，由梭形细胞、上皮样细胞或多形性细胞呈束状或弥漫性排列组成。目前其新的诊断定义是：一组独立起源于胃肠道间质干细胞的肿瘤，实质上由未分化或多能的梭形或上皮样细胞组成，免疫表型表达c-kit蛋白(CD117)，遗传学上多有c-kit基因或PDGFRA活化突变[1]。结肠间质瘤是起源于结肠的胃肠间质瘤，在临床上较为罕见，其临床表现与肿瘤的部位、大小及生长方式等有关。其诊断较为困难，腹部B超、CT及肠镜对此病均有较高的术前诊断价值，确诊尚需病理检查，治疗方法包括术前新辅助化疗、手术治疗及术后辅助化疗，具体的治疗方案具有个体化差异，应在全面评估患者病情的基础上进行选择，但首选治疗方法为手术切除。

1概述

GIST多发于胃和小肠，其中发生于胃52%～58%，小肠25%～35%。结直肠间质瘤较少见，其精确发病率报道不多，大约在1/100万～1/200万左右，占胃肠间质瘤的2.5%～11%。结直间质瘤和其他胃肠道肿瘤一样，大多数发生在成年人，多见于50～70岁，40岁以下很少见，但各个年龄段均有报道，男性稍多于女性[2]。相关研究表明，其发生与地域、种族、职业等无相关性。

2结直肠间质瘤的诊断

2.1临床表现

结直肠间质瘤的临床表现与肿瘤的部位、大小及生长方式等有关，早期多无任何临床表现和体征。右半结肠间质瘤多以腹部包块、腹胀、腹痛等症状为主，左半结肠间质瘤多以大便习惯及性状改变、血便为主，乙状结肠、直肠间质瘤多以大便习惯改变为主，便血较为少见。当肿瘤体积较大时，肿瘤无论位于任何部位，都可能会有肠梗阻的表现。

2.2影像学检查

CT检查多表现为边界清晰的外生性肿块，密度中等，可见出血、坏死、囊变，少数病例可见钙化，其具有较高的定位诊断价值，可较清晰显示出肿瘤对周围组织的侵犯及远处转移情况。结肠镜检查可发现粘膜下肿块，超声内镜表现为肌层低回声肿块。腹部B超、超声内镜及CT引导下穿刺活检可大大提高该病的术前诊断率，但有造成肿瘤破裂，引起腹腔内种植转移的危险。此外，腹部彩超、钡剂灌肠、MRI、DSA及PET等也有助于结直肠间质瘤的诊断。但应注意影像学检查的结果是非特异性的，确诊需依赖于常规病理、免疫组化及分子基因检测。

2.3病理检查

结直肠间质瘤可位于黏膜下、肠壁固有肌层或浆膜下，大小为几毫米到几十厘米不等，大多边界清楚，可有假包膜，切面呈灰白色或灰红色，可有出血、坏死、囊变等。组织细胞学分为梭形细胞型、上皮细胞型、混合型。电镜检查提示结直肠间质瘤具有多向分化的特点。90%～95%的胃肠间质瘤(包括所有不同部位及良恶性的GIST)都表达CD117。目前认为，CD117是诊断GISTs的特异性抗体。其在胃癌、平滑肌瘤、神经鞘瘤及淋巴瘤等其他胃肠道肿瘤中均不表达或呈低表达，故CD117也常用于鉴别GIST与其他消化道间叶组织肿瘤[3]。CD34在70%～80%的GIST患者中有表达[4]，虽然其特异性低于CD117，但其对GIST也具有较高的诊断价值。而SMA、destin、S-100、NSE及nestin等免疫标记物的检测有助于GIST的鉴别诊断，以及评估肿瘤的细胞分化方向和程度。

3结直肠间质瘤的治疗

3.1外科手术治疗

①对于局限性结直肠间质瘤，外科手术为首选治疗方法。其治疗目标是完整切除肿块防止肿瘤破裂播散。完整切除可提高48%～65%的5年生存率[5]，其生存率主要由肿瘤大小决定，与切缘阴性无关。若肿块较大经评估无法完整切除时，为控制肿块引起的症状和相关并发症(压迫症状、出血、疼痛和破裂播散等)，可行部分切除。GIST较少发生淋巴结转移，不必常规行淋巴结清扫，但有确定的淋巴结转移迹象除外[6]。②对于进展期的结直肠间质瘤，应全面评估患者病情，视复发转移灶能否完整切除：若能完全切除，外科手术仍是首选的治疗措施；而对于不能完全切除的患者，医生的首要任务是明确患者首次手术的病理情况，特别是免疫组化中CD117、CD34的表达情况，如果CD117为阳性，可考虑给予酪氨酸激酶受体抑制剂-格列卫(伊马替尼)进行辅助治疗，对于治疗有效的患者，可在治疗过程中继续评估患者手术的可行性，争取完整切除肿瘤。对于术前治疗的时间，一般认为在6个月左右比较适宜[7-8]。过度延长术前治疗时间可能会引起继发性耐药，影响治疗效果，错过手术治疗的最佳时机。

3.2新辅助化疗

术前的新辅助治疗能够缩小肿瘤体积，降低临床分期，进而缩小手术范围，避免不必要的脏器切除，降低手术的风险，增加完整切除的机会；且对于瘤体较大，在术中有破裂出血播散危险的患者，术前的新辅助治疗也有重要意义。当前，新辅助治疗已成为胃肠间质瘤治疗过程中的一个重要环节。对于无法行一期外科手术处理的原发性结直肠间质瘤和转移复发的间质瘤，若能获取常规病理和免疫组化，可考虑行伊马替尼的新辅助治疗。对于直肠间质瘤的患者，新辅助治疗显得更重要。通过新辅助治疗，可缩小肿瘤体积，使患者获得保肛的可能，提高患者术后的生存质量，同时不影响患者的生存率。是否需行新辅助治疗与外科医生的临床经验有关，且新辅助治疗的效果取决于肿瘤免疫组化的结果。对于CD117阳性的患者，新辅助治疗的效果较好[9]。

3.3术后辅助治疗

Ronald等[10]的一项关于局灶、原发胃肠间质瘤切除术后行甲磺酸伊马替尼辅助治疗的随机、双盲、安慰剂实验研究表明，伊马替尼较安慰剂能显著改善无复发生存时间。

3.3.1GIST术后常规辅助治疗目前认为，术后辅助治疗的适应人群为具有中高危复发风险的患者[10-13]。伊马替尼为术后辅助治疗的一线药物，推荐剂量为400 mg/d。治疗时限：中危患者>1年，高危患者>3年[12-13]，对于肿瘤破裂的患者，应延长辅助治疗时间。不同基因突变类型的患者，辅助治疗的效果存在差异。相关研究表明[14]，c-kit外显子11突变与PDGFRA非D842V突变患者可以从辅助治疗中获益；c-kit外显子9突变与野生型GIST能否从辅助治疗中获益有待进一步研究；而PDGFRA D842V突变GIST患者未能从辅助治疗中获益。

3.3.2转移复发、不可手术切除的GIST的治疗对于转移复发、不可手术切除的GIST患者，伊马替尼仍是一线治疗药物。一般初始推荐剂量为400 mg/d[15-16]。但对于有c-kit外显子9突变的患者，国外学者主张伊马替尼的初始治疗剂量应为800 mg/d[17]，而在国内的临床治疗过程中发现，多数患者无法耐受该剂量治疗。因此，在国内，对于c-kit外显子9突变的GIST患者，初始治疗剂量建议给予600 mg/d[18]。若伊马替尼治疗有效，应坚持规范用药，直至患者出现耐药使得疾病发生进展，或是出现不可耐受的药物不良反应[10]。

局限性进展：在伊马替尼治疗过程中局部病灶出现进展，其他的病灶稳定甚至缓解时，应评估外科手术切除进展病灶的可能性：①经评估后能完整切除，则行手术治疗，术后继续给予原剂量伊马替尼治疗或增加治疗剂量；②对于评估后不能完整切除的患者，则应按照广泛性进展的治疗原则进行治疗。

广泛性进展：对于在治疗过程中出现广泛性进展的患者，不建议再行外科手术治疗。推荐增加伊马替尼治疗剂量或换用舒尼替尼治疗[18-19]。①增加伊马替尼剂量：应充分考虑到患者的药物耐受性问题，最新指南推荐的优先增量为600 mg/d[12]。②换用舒尼替尼进行治疗：舒尼替尼(索坦)是1种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，被FDA批准作为伊马替尼治疗失败或者无法耐受的胃肠间质瘤的二线药物。最新的研究表明[19]，对于伊马替尼治疗无效的患者，尽早换用舒尼替尼治疗，患者可获得更好的疗效。尽管缺乏随机对照研究，但37.5 mg/d的治疗剂量可能会获得更好的临床疗效和耐受性，具体有待更多的临床实践加以证实。

3.3.3伊马替尼和舒尼替尼治疗失败后的治疗经国际多中心Ⅲ期临床研究证实，瑞戈非尼对于伊马替尼与舒尼替尼失败的GIST，具有进一步的抗瘤活性，可以改善无进展生存期[19-20]，作为GIST的三线治疗药物已获得美国FDA的批准。

4结直肠间质瘤的预后和随访

目前，在国内外没有单纯的关于结直肠间质瘤预后情况的报告，但总体来说，结直肠间质瘤的预后和小肠间质瘤相似，均较原发于胃的GIST差。相关临床研究表明，伊马替尼的问世，使GIST的生存率得到了明显提高。由于结直肠间质瘤的生物学行为难以预测，所以，长时间的随访对于患者的预后更显重要。GIST手术后最常见的转移部位为腹膜和肝脏，最新指南推荐[14]，腹、盆腔增强CT或MRI为常规随访项目，必要时可行肠镜、胸片及PET-CT检查。对于低危患者，术后每6个月进行CT或MRI检查，持续5年；而中、高危患者，术后前3年内，应每3个月行一次CT或MRI检查，3～5年内，每半年随访1次；5年后每年随访1次。对于直肠间质瘤行保肛手术的患者，在术后的随访中应特别注意直肠指检的重要性。

随着学者对结直肠间质瘤的研究的深入，新的治疗药物不断被研发并用于临床试验，结直肠间质瘤的治疗效果将越来越好。但在结直肠间质瘤的新辅助治疗时间及术后的辅助治疗等方面仍存在很多问题，还有待于更多的临床研究来加以证实和解决。

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(编辑：吴小红)