药物中毒性视神经病变的研究进展

王 影，童 绎

·综述·

药物中毒性视神经病变的研究进展

王 影1*，童 绎2

中毒性视神经病变在临床十分常见，是复杂的多因素疾病，中毒的原因涉及营养、环境、毒性物质和基因等因素。中毒性视功能损伤与药物治疗、酒精等因素密切相关，在发达或发展中国家均有发生。典型的中毒性视神经病变是渐进性、双侧无痛性视力下降伴有中心或旁中心暗点。药物(包括中草药)所致的视神经病变更应引起重视，早期诊断和前期干预可能减轻甚至防止视力损害的发生。

中毒性视神经病变；药物

0 引言

视神经病变是眼科常见的疑难性疾病，很多临床药物均可以导致严重的视神经病变，其中，部分药物致视神经病变的报道很少。熟悉这些药物，早期诊断和前期干预可能减轻甚至防止视力损害的发生。本文对可导致中毒性视神经病变的药物进行综述。现报道如下。

1 抗微生物药

1.1 抗分支杆菌药 抗结核类药物所引起的神经系统毒性作用十分常见，颅神经毒性：主要见于乙胺丁醇(Ethambutol，EMB)和异烟肼(Nydrazid)，表现为第Ⅷ对颅神经及视神经损害症状。乙胺丁醇对结核杆菌和其他分支杆菌有较强的抑制作用，视神经中毒报道最多见，可能与本品同铜、锌等金属元素螯合后，引起这些金属元素含量下降有关。动物试验表明，EMB最易侵犯视交叉部位，导致轴索性视神经病变。有报道，EMB代谢产生的一种螯合物可引起视神经病变。该药中毒和剂量有关，视力下降最可能发生在服药剂量≥25 mg/(kg·d)时，但低剂量患者也可能发生视力下降。在治疗后2个月(平均7个月)之前视力下降少见。而有肾结核患者更加易感，可能与该药透过肾脏排泄有关[1]。目前现代医学对该病无特效治疗方法，张洪星等[2]利用中医辨证疗法治疗该病(3例患者)，获得较好疗效，提示从中医疗法探索该病治疗存在可能。异烟肼是临床治疗结核病的主药，其药品不良反应主要表现为肌肉痉挛、四肢感觉异常、视神经炎、视神经萎缩等。有报道，异烟肼能造成中毒性视神经炎[3]，停药后可以恢复，若与维生素B6合用，眼损害的发生率可减少[4]。另外，氨苯砜(俗称二氨基二苯砜，治疗由麻风分支杆菌引起的各种类型麻风和疱疹样皮炎)也有诱发视神经病变的报道。1980年，Homeida等[5]报道，1例患者服用氨苯砜600 mg/d，共10 d。11 d后因呕吐、头晕和视物模糊入院，经补液并给予维生素C后病情好转；3 d后，患者又因视力模糊、全身肌痛和上楼梯有困难而再次入院。两眼视力降低到指数；两侧周边视野缩小，两眼底有出血和渗出物，但视乳头颜色正常。1个月后，视力未恢复，且双眼视神经乳头苍白。Elin等[6]认为，该药导致的视神经病变机制可能与迟发性视神经血流量和头部血氧下降有关。

1.2 抗菌药物 利奈唑胺(Linezolid)是一种新型恶烷酮类抗菌药物，与其他药物无交叉耐药性，用于治疗由特定微生物敏感株引起的感染，如屎肠球菌引起的感染(包括并发的菌血症)、由金黄色葡萄球菌或肺炎链球菌引起的院内获得性肺炎等。McKinley等[7]报道，2例患者应用利奈唑胺治疗肺炎，出现色觉障碍、视力下降和中心暗点的中毒性视神经病变的典型损害，提出使用该药有引发视神经病变的危险。另外，有报道，患者在应用该药联合乙胺丁醇治疗肺结核的过程中，出现视神经损害的表现，虽然及时停用乙胺丁醇，但患者仍有持续3～4个月的视力下降过程，考虑利奈唑胺也是导致视神经损害的原因之一。Karuppannasamy等[8]报道，1例45岁患者在联合应用利奈唑胺、乙胺丁醇治疗耐药性结核时，出现双眼无痛性视力逐渐丧失，停用利奈唑胺后，视力提高，提示在长期应用利奈唑胺时，应监测视力情况。

2 抗肿瘤药物

众多抗肿瘤药物被证实具有视神经损害毒性。常见的与视神经损害相关的药物如下。

2.1 抗代谢类抗肿瘤药 5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)为胸苷酸合成酶抑制剂，主要用于乳腺、消化道癌症的治疗。眼科常用于小梁切除术预防疤痕形成。1999年，童绎等[9]对66例中毒性视神经病变患者进行回顾分析，其中1例患者因直肠癌术后给予5-氟尿嘧啶等治疗，出现视神经病变。该药可导致急性或亚急性的中枢神经系统损伤(白质脑病)，以及小鼠中枢神经系统进行性退行性改变，后者主要是其对少突胶质细胞的毒性引起脱髓鞘反应所致[10]。

2.2 天然来源抗肿瘤药 长春新碱(Vincristine)主要用于非霍奇金氏淋巴瘤等。Green[11]在猴子玻璃体腔内注射长春新碱，观察其对视神经、视网膜的作用，结果显示，玻璃体腔注射10 mg时，视网膜损伤为可逆性的；玻璃体腔注射后2～3周，眼底镜下可见到明显的视网膜及视神经的损害。该试验还提示猴子对该药的损害比其他低等动物更敏感。Norton等[12]报道，2例淋巴细胞性白血病患者在应用长春新碱维持性化疗5～7 d时，出现双眼视神经损害，停药后视力好转。多西他赛(Docetaxel)，又名多西紫杉醇、多西紫杉，作用于微管蛋白，属于紫杉类化合物抗肿瘤药。Moloney[13]等报道，1例乳腺癌合并左侧淋巴结转移患者进行多西他赛及曲妥珠单抗联合化疗后，出现双眼视力下降伴视野缺损，眼底表现为双眼视乳头水肿，停用紫杉醇后，单独使用曲妥珠单抗化疗后视力逐渐恢复。

2.3 烷化剂抗肿瘤药 苯丁酸氮芥(Chlorambucil)是一种具有免疫抑制性质的烷化剂药物。Yiannakis等[14]报道，1例非霍奇金淋巴瘤患者在长期应用苯丁酸氮芥治疗5年后，出现双眼视力下降，眼底表现为视神经萎缩，在排除其他可能因素后，高度怀疑与苯丁酸氮芥有关。另外，偶有散在病例报道应用该药后，出现角膜炎、眼睑水肿、球结膜水肿、眼球运动障碍、出血性视网膜病变和/或视乳头水肿，这些眼部毒性症状比较少见而且不肯定，其机理尚不明了。亚硝基脲类药物用于治疗原发性中枢神经系统肿瘤，能够穿透血-脑屏障和血-视网膜屏障,促使神经-视网膜中毒。邻对滴滴滴(Mitotane，邻对二氯苯二氯乙烷)主要治疗转移性肾上腺皮质癌。Hoffman等[15]报道，19例肾上腺皮质癌患者接受该药治疗，其中3例发生了中毒性神经视网膜病变，伴发视乳头水肿、视网膜出血和视网膜水肿，而另1例为晶体后囊下白内障。

2.4 生物反应调节药-干扰素(Interferon) Rue等[16]报道，1例应用干扰素治疗真性红细胞增多症患者，2年后出现急性缺血性视神经病变和视网膜静脉阻塞。Färkkilä等[17]报道，6例患者接受大剂量干扰素治疗肌萎缩性侧素硬化，其中3 例发生了轻度视乳头水肿，停药后恢复。Pérez-Carro等[18]报道，1例肝脏移植术后患者使用干扰素及病毒唑后，出现双眼无痛性视力下降，眼底表现正常，电生理传导延迟提示球后视神经病变的可能，在停用干扰素后，双眼视力逐渐改善，提示视神经病变可能是干扰素的临床罕见并发症。

2.5 其他 顺铂(Cisplatin)、卡铂(Paraplatin，Carboplatin)：前者为铂的金属络合物，作用似烷化剂，主要作用靶点为DNA；后者为第2代铂类化合物，其生化特征与顺铂相似，是近年来受到重视的新药。此类化疗药物主要用于睾丸恶性肿瘤，对胚胎瘤和精原细胞瘤均有较好效果，对卵巢癌、乳腺癌和膀胱癌等也有一定疗效。Schmack等[19]报道，3例视母细胞瘤患儿经过眶周注射卡铂治疗后，有4只眼出现局部组织缺血性坏死和视神经萎缩，提示卡铂对视母细胞瘤有一定治疗效果，但要注意卡铂出现局部组织转移导致周围组织损伤及视神经萎缩等问题。

3 男科用药

枸橼酸西地那非片(Viagra，万艾可)是磷酸二酯酶(PDE)V选择性抑制剂，由美国辉瑞研制心血管药物意外开发的一种治疗勃起功能障碍、早泄的药物。该药副作用中与眼科有关的症状有眼花、短暂的视力模糊、蓝光的幻影、急性青光眼、复视、短暂性视丧失、视力降低、眼渗血、眼烧灼、眼肿胀、视网膜血管病或出血、玻璃体脱离/牵拉和斑点性水肿等。Gorkin等[20]使用全球临床试验和欧洲观察研究的安全性方面的数据资源，评估该药与非动脉性缺血性视神经病变的发生率是否相关，认为使用该药不会提高非动脉性缺血性视神经病变的发生率。郑曰忠[21]报道，1例前列腺癌术后性功能障碍患者在服用西地那非1 h后出现缺血性视神经病变。国外亦有类似报道[22]，提示该药可能诱发缺血性视神经病变。

4 循环系统药物

胺碘酮(Amiodarone)是一种治疗严重心律失常的药物，最常见的眼部副作用是角膜上皮环状色素沉着。梅叶祥[23]对195例胺碘酮非心血管系统方面的药物不良反应进行分析，其中视神经炎1例。Martínez等[24]报道，1例73岁女性患者因心房颤动服用胺碘酮治疗后，出现视神经乳头水肿。胺碘酮和缺血性视神经病变之间是否存在必然联系尚缺乏足够证据，有研究者认为，与胺碘酮降低血压，而低血压诱发缺血性视神经病变有关。

5 抗寄生虫病药

卤代羟喹(Halogenated hydroxyquinolines)类药物。其中氯碘羟喹(Vioform)在很多地区被用于预防和治疗旅行者的腹泻和慢性腹泻，在临床上最常见的副作用是亚急性脊髓-视神经神经病(Subacute myelo-optico neuropoathy，SMON)，其各种症状主要由于脊髓神经、视神经及其他周围神经病变所造成。此药的神经毒性也可只限于某一种神经，如只表现为运动障碍、感觉障碍或视力障碍(约25%的患者)。1956-1970年日本有超过10 000人患SMON，当停用这类药物后，SMON在日本也消失[1]。

6 中药

目前，已有关于中药导致视神经损害的报道[25]。李维娜等[26]报道，1例患者在产后服用中药算盘子炖牛肉导致双眼急性球后视神经炎。魏世辉等[27]报道，1例男性患者因痛风服用新配制的药酒(主要含川乌、草乌)约100 mL后，出现四肢麻木、视神经损害。毛淑华[28]报道，1例56岁女性患者，口服保赤万应散致双眼急性中毒性视神经乳头炎，怀疑是药物中朱砂所含汞引起的。高汉义等[29]报道，1例22岁女性患者，因服用民间偏方黄花菜根水煎液，导致双眼中毒性视神经乳头炎。黄花菜又名萱草根，对小鼠引起的病理变化主要表现为脑、脊髓白质部和视神经纤维索普遍软化、髓鞘脱失以及肝肾细胞的损害。

综上所述，很多药物都可导致视神经的损害，有些以视神经损害为主，如乙胺丁醇等抗结核药物；而多数是在全身损害的同时合并有视神经的损害。应用此类药物的主要目的往往针对临床疑难病，有些亦为挽救患者生命的药物，此时，药物的副作用和不良反应只能作为次要考虑对象。尽管如此，用药前医务人员仍然要详细了解这些药物的副作用及相应的治疗方法和效果，向患者明确告知可能存在的用药风险，用药过程中密切观察，以避免严重的不良反应发生。

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Research progress of drug-induced toxic optic neuropathy

WANG Ying1*,TONG Yi2

(1.Eye Hospital,Academy of Chinese Medical Sciences,Beijing 100040,China; 2.The First Affiliated Hospital,Fujian Medical University,Fuzhou 350005,China)

Toxic optic neuropathy is a complex,multifactorial disease.Etiology includes nutritional,environmental,toxicologic and genetic factors.Toxic amblyopia relating to drug treatment or alcohol abuse is encountered in the developed or developing country.Typically,toxic optic neuropathy is progressive,with bilateral symmetrical painless visual loss causing central or paracentral scotoma.Doctors should pay more attention on drugs (including Chinese herbal medicine)-induced optic neuropathy,early detection and prompt intervention may ameliorate and even prevent severe visual deficit.

Toxic optic neuropathy; Drug

2014-08-02

1.中国中医科学院眼科医院，北京 100040；2.福建医科大学附属第一医院，福州 350005

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201504024