氨基水杨酸类联合微生态制剂对溃疡性结肠炎的维持治疗进展

王 赛，周国华

氨基水杨酸类联合微生态制剂对溃疡性结肠炎的维持治疗进展

王 赛1，周国华2

溃疡性结肠炎(UC)在治疗上缺乏特异性措施，常用药物如氨基水杨酸类、糖皮质激素、免疫抑制剂的大剂量、长期使用，可导致严重并发症，且在维持治疗阶段易复发。近年研究发现，氨基水杨酸类联合微生态制剂对UC的维持治疗效果较好，本文就氨基水杨酸类联合微生态制剂对UC维持治疗的研究进展进行综述。

氨基水杨酸类；微生态制剂；维持治疗；溃疡性结肠炎

0 引言

溃疡性结肠炎(UC)的病因及发病机制尚不明确，流行病学研究表明，遗传因素、环境因素、免疫调节紊乱、肠道菌群紊乱等多种因素与其发病密切相关[1]，在我国年发病率为1.16/100 000[2]。近年来，UC的发病率升高[3]，以慢性反复发作性患者多见[4]。如得不到良好的治疗，可以发生癌变[5]。而UC在维持治疗阶段尚缺乏特效药，常用药物大剂量、长期应用的副作用大，且易出现复发。近年有报道，氨基水杨酸类联合微生态制剂对UC的维持治疗有较好的疗效，但两类药物联合的药物搭配、剂量、疗程意见各异，未能达到共识。本文综述了近年来相关的国内外文献，对两类药物联合的优势及药物的搭配、剂量、疗程等的最新进展进行评价，为UC的维持治疗提供新思路。

1 氨基水杨酸盐制剂对UC的治疗及不足

常用药物为柳氮磺吡啶(SASP)和5-氨基水杨酸(5-ASA)制剂。SASP是常用药物，口服后在结肠内分解为磺胺吡啶和5-ASA，后者在结肠局部产生抗炎作用。5-ASA类制剂是通过药物与病变肠段全覆盖式接触而发挥治疗作用的，其剂型和药物释放机制全面、使用方便[6]，治疗作用与SASP相似，而无磺胺基副作用，主要用于急性期UC的缓解及维持阶段UC的复发。常用的5-ASA制剂有美沙拉嗪、奥沙拉嗪、巴柳氮等。磺胺吡啶不但没有治疗效果，还会出现磺胺过敏、胃肠道反应、肝功能损害等一系列不良反应，长期使用5-ASA及SASP的副作用大，患者不能耐受，且5-ASA价格昂贵，难以坚持全程治疗，从而导致依从性差[7]。

2 微生态制剂对UC的治疗及存在问题

近年来，微生态制剂已广泛用于UC的治疗，其效果安全、可靠，尤其与传统药物同时使用时效果更明显[8-9]。该药在临床主要应用于预防UC的复发及维持缓解阶段。其机制主要为：①益生菌不被胃酸和肠道内各种消化酶破坏，定植于肠道黏膜表面并充分生长繁殖，从而调节肠道菌群处于动态平衡[10]。②调节肠道免疫：UC的重要发病机制为促炎细胞因子与抗炎细胞因子之间的失衡，而微生态制剂能使促炎细胞因子如IL-1β、IL-6、IL-12、TNF-α、INF-γ减少，而抗炎细胞因子如IL-10增加。最近有研究发现，益生菌下调免疫应答信号的机制可能与TOLL样受体有关。Rachmilewitz等[11]研究发现，VSL#3以及从中提取的CpG通过TLR9下调实验性结肠炎小鼠的免疫应答。Sturm等[12]研究发现，EcN通过TLR2抑制T细胞循环和增殖，从而降低炎性细胞因子的产生。③增强肠道黏膜生物屏障和化学屏障[13]。④营养作用：益生菌在机体内能合成多种维生素，促进对蛋白质、钙、锌、铁和维生素D的吸收，促进患者的恢复。但是目前微生态制剂对UC的治疗研究中存在问题，如并非所有UC患者对微生态制剂敏感，且微生态制剂治疗UC还缺乏大样本、随机、双盲、对照的临床试验。另外，UC患者合并使用抗菌药物时，微生态活菌制剂将失去疗效。

3 氨基水杨酸类联合微生态制剂对UC的维持治疗

3.1 两者维持治疗的必要性 UC以慢性复发型为主要临床类型，其在缓解期易复发，是治疗的难点。长期反复发作不仅能导致肠穿孔、肠大出血、中毒性巨结肠、结肠癌变等并发症的发生，而且会加重患者心理负担及生理痛苦。在缓解期如不进行治疗，1年内复发率可高达59%～76%，在维持治疗阶段使用氨基水杨酸盐类及硫唑嘌呤类药物可使复发率降至29%～44%，说明缓解期的维持治疗能减少UC复发。UC缓解期治疗时应制订个体化治疗方案。而如何有效地维持缓解、防止复发是UC缓解期治疗的重点，应以达到长期缓解与良好生活质量为目的。

3.2 两者协同作用 ①氨基水杨酸类口服后大部分到达结肠，之后被细菌分解为5-ASA而发挥作用，但UC患者长期使用抗菌药物，使得肠道内正常菌群的数量及种类减少，从而使氨基水杨酸类药物被分解减少，最终导致5-ASA的浓度减低，同时，氨基水杨酸类药物中的SASP具有抗菌作用。以上两种原因导致5-ASA在结肠内浓度不高，影响疗效。而微生态制剂增加肠道正常菌群的数量，加强了对氨基水杨酸类药物的分解，提高了5-ASA在结肠内的浓度。②氨基水杨酸类药物和微生态制剂共同作用于过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(PPAR-γ)，氨基水杨酸类药物中的5-ASA可能是PPAR-γ的配体，通过结合并激活PPAR-γ诱导PPAR-γ向核内迁移，从而在转录水平调节目标基因表达，通过负性调节NF-κB的亚基RelA/p65的磷酸化，减少NF-κB转录活性，抑制前列腺素、白细胞三烯、花生四烯酸等炎性介质的生物合成，从而发挥抗炎作用。Rousseaus等[14]通过体外研究发现，5-ASA可诱导脂肪形成，促进能表达PPAR-γ的前脂肪细胞株3T3-L1的分化，并可诱导结肠上皮细胞株HT-29PPAR-γmRNA和蛋白的表达，且刺激PPAR-γ表达的浓度与治疗人类UC时口服ASA制剂在结肠所达到的有效浓度相近。而PPAR-γ是益生菌调节细胞核受体介导的信号通路的一个关键环节，通过竞争抑制炎性信号通路和炎性介质的生成，起到抑制炎性反应的作用。故益生菌联合氨基水杨酸类制剂能够共同作用PPAR-γ通道，从而对UC的治疗具有协同作用。

3.3 药物选择 口服美沙拉嗪或巴柳氮考虑为第一线疗法。水杨酸偶氮磺胺吡啶的不良反应发生率比新研发的5-ASA更高。对于反应性关节病患者，水杨酸偶氮磺胺吡啶疗效更好。奥沙拉嗪治疗全结肠炎时并发腹泻的几率较高，但较适用于左侧结肠炎或不耐受其他5-ASA制剂者。而微生态制剂的药物动力学和细菌活力资料尚不全，临床使用中应注意患者的个体差异，如选择肠球菌可能会发生多重耐药，也可能将耐药质粒转移至致病微生物，故不能用带有质粒的菌株作为益生菌制剂[15]。而治疗UC的微生态制剂种类繁多，尚缺乏规范统一的卫生学标准、贮存与有效期标准、剂型标准，但目前用于治疗UC的微生态制剂多为多菌种。Timmerman等[16]提出多菌种能更好地清除羔羊体内的大肠杆菌，推测多菌株或多菌种联合治疗UC的疗效较单一菌种效果好。目前常用的多菌株及多菌种有丽珠肠乐、促菌生、阿泰宁、美常安、培菲康、整肠生胶囊等。

3.4 剂量与维持治疗时间 氨基水杨酸类维持用药的最适剂量尚无一致意见，沈姞等[17]进行随机研究发现，口服5-ASA维持治疗剂量>2 g/d者的复发率显著低于<2 g/d者，建议维持治疗应采用与诱导缓解相同的剂量。对于维持治疗的时间目前存在较大争议。Ardizzone等[18]研究发现，维持治疗达2年以上的UC患者，用Asacol和安慰剂分别治疗1年，两组复发率比较差异无统计学意义。但是，近年来，有学者认为，UC患者应进行长时间维持治疗，关于终身维持治疗还缺乏大规模临床研究。益生菌制剂的用药剂量和用药间隔时间尚无统一标准。Matthes等[19]将90例UC患者随机分为3组，分别使用40、20、10 mL大肠杆菌制剂液(含10亿大肠杆菌活菌/mL)从直肠远端灌肠，于治疗后第2、4、8周进行观察。结果显示，40 mL剂量组缓解时间最短，其次是20 mL组，表明微生态制剂疗效与剂量有关。中华医学会消化病学分会制订的《炎症性肠病诊断治疗规范的建议》中关于缓解期UC的处理原则：症状缓解后，应继续维持治疗。维持治疗的时间尚无定论，但至少应维持1年。笔者认为，两种药物联合应用对UC的维持治疗时间应至少持续3年以上。对于轻度、首次发作者可以注意随访，不必长期用药，而对于反复发作及病情严重患者，多主张长期用药维持。

3.5 两者联合对UC维持治疗的优势 ①两类药物的联合对UC的维持治疗作用是肯定的，对UC的完全缓解率明显高于单用组，且复发率下降。刘勇等[20]应用益生菌联合美沙拉嗪治疗轻中度UC患者29例，随访6个月，联合组复发例数、复发率低于对照组，表明联合用药比单用美沙拉嗪疗效好，能有效预防复发。②两者联合用药有助于降低氨基水杨酸类药物的剂量，避免在维持阶段长期应用过高剂量的氨基水杨酸类药物而引起不良反应，特别是对于孕妇、老人、幼儿及原有基础疾病者应慎重。近年研究表明，美沙拉嗪可引起某些不良反应，包括胰腺炎、肝炎、心肌心包炎等；而益生菌安全有效，适应范围广泛。两者联合用药可降低氨基水杨酸类药物剂量，使联合用药安全有效，疗效确切。③氨基水杨酸类药物与益生菌灌肠给药可以使药物更快抵达病灶，高亮[21]采用益生菌联合柳氮磺胺吡啶口服和保留灌肠治疗UC患者50例，发现便血和腹痛消失时间明显缩短，提示益生菌联合柳氮磺胺吡啶治疗UC疗效好，有利于患者康复，且治疗过程中无明显不良反应发生。④益生菌制剂可增加肠道正常菌群的数量，使SASP分解成5-ASA的能力加强，提高5-ASA在结肠及直肠内的浓度，从而增强SASP对UC的治疗作用，可见微生态制剂与SASP联合运用对UC的疗效显著。

4 总结与展望

氨基水杨酸类联合微生态制剂在治疗UC上具有协同作用，能更好地改善患者的临床症状和结肠粘膜炎症，防止UC在维持阶段复发，较常规治疗具有更好的临床疗效。但目前两者在维持阶段用药的时间和剂量不统一，在将来的研究中，研究者应根据患者临床症状特点、复发率、预后等方面制订正确的维持治疗方案。随着研究的深入，期望能对此展开一个多中心合作的随机对照研究，为氨基水杨酸类及微生态制剂的作用、用法、用量做出更准确的定位。

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Progress on maintenance treatment for ulcerative colitis by aminosalicylic acids combined with probiotics

WANG Sai1,ZHOU Guo-hua2

(1.Affiliated Nanhua Hospital,University of South China,Hengyang 421002,China; 2.Department of Digestion,The 169th Hospital of PLA,Hengyang 421002,China)

The treatment of ulcerative colitis (UC) lacked specific measures,high-dose and long-term used drugs,such as aminosalicylic acids,corticosteroids,immunosuppressor in the treatment of UC patients could induce serious complications,and it was easy to relapse in maintenance treatment phase.In recent years,the studies found that aminosalicylic acids combined with probiotics had good effect on UC maintenance treatment.The article reviewed the study progress of aminosalicylic acids combined with probiotics in the maintenance treatment of UC.

Aminosalicylic acids; Probiotics; Maintenance treatment; Ulcerative colitis

2014-07-20

1.南华大学附属南华医院，衡阳 421002；2.中国人民解放军第一六九医院消化内科，湖南 衡阳 421002

10.14053/j.cnki.ppcr.201504025