临床药师参与肺间质纤维化患者的药学服务

冯 瑾，王宏虹，王实慧，徐红冰

临床药师参与肺间质纤维化患者的药学服务

冯 瑾1，王宏虹2，王实慧3，徐红冰4*

目的 探讨临床药师在肺间质纤维化患者治疗中的作用。方法 临床药师参与2例肺间质纤维化患者的诊疗，提供药学监护，在医生应用新型抗肺纤维化药物治疗时提出药学建议。结果 临床药师利用药学专业特长参与肺间质纤维化患者的诊疗，有效协助临床诊疗。结论 临床药师应参与肺间质纤维化患者的诊疗，为医生合理应用抗肺纤维化药物提供帮助。

肺间质纤维化；临床药师；新型抗肺纤维化药物

0 引言

肺纤维化是多种原因引起的慢性肺间质疾病的共同病理改变，可导致肺脏结构与功能的破坏。传统的抗肺纤维化药物以糖皮质激素和免疫抑制剂为主，但其疗效不确切，且毒副作用明显。寻找新型的抗肺纤维化药物成为近年来国内外药物研究的热点[1]。本文介绍临床药师参与2例肺间质纤维化患者的诊疗过程，为临床合理用药提供帮助。

1 病例资料

1.1 病例1 患者，男，79岁。主诉：确诊肺间质病1年余，咳嗽、胸闷、气急10余天。患者2013年5月3-15日于我院住院期间诊断为肺间质病变，给予盐酸氨溴索化痰，克拉霉素、头孢他啶、莫西沙星抗感染治疗，拟行纤支镜检查，患者及家属表示拒绝。经科室疑难病例讨论，主要考虑患者为病毒性感染及间质性肺疾病，诊断性给予小剂量醋酸泼尼松片10 mg qd。之后患者家属拒绝使用激素，遂停激素，患者病情稳定后予出院。患者10余天前无明显诱因下出现咳嗽，少痰，伴胸闷、气急不适，无发热、胸痛、腹痛、腹泻，无意识改变。急诊胸部CT示双肺间质纤维化，血象示白细胞12.07×109/L，中性粒细胞比率64.7%。给予左氧氟沙星抗感染，二羟丙茶碱、溴己新止咳化痰等治疗。患者目前咳嗽、胸闷、气急不适较前稍有好转，现为进一步诊治收入院。既往史：患者6年前因“冠心病、急性心梗”行介入治疗，术后未再发生胸痛不适，阿司匹林、氯吡格雷、培哚普利服用至今；既往脑梗病史，现恢复可。查体：T 36.5 ℃，P 76次/min，R 18次/min，BP 100/60 mmHg。神志清，精神可，营养良好，步入病房，查体合作。胸廓对称，呼吸平稳，双肺语音震颤动对称，无胸膜摩擦感，叩诊呈清音，双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音，未闻及胸膜摩擦音。入院诊断：1.肺间质病变；2.冠心病 PCI术后；3.脑梗死后。

诊疗过程与药学监护：患者入院后予甲泼尼龙片4 mg tid、还原型谷胱甘肽针1.8 g qd治疗肺间质纤维化样改变；多索茶碱针0.3 g qd、复方甲氧那明片1粒tid对症平喘；奥美拉唑肠溶胶囊20 mg qn护胃；碳酸钙D3片600 mg qd补钙等。对于患者既往“冠心病、急性心梗”介入治疗术后，继续予阿司匹林肠溶片100 mg qd、硫酸氢氯吡格雷片75 mg qd、培哚普利片4 mg qd治疗冠心病，并加用阿托伐他汀片20 mg qn降脂及稳定斑块。临床药师分析该患者应用糖皮质激素治疗肺间质纤维化，同时予质子泵抑制剂护胃、碳酸钙D3片补钙，用药合理[2]。近年来较多研究表明，自由基损伤在肺纤维化形成过程中起作用[3-4]，N-乙酰半胱氨酸(NAC)作为抗氧化剂逐渐受到人们的重视，但其代谢产物还原型谷胱甘肽能否直接用于抗肺纤维化的治疗有待查证。

入院次日，患者一般情况可，咳嗽、胸闷、气急不适。查体同前。加用克拉霉素片0.25 g bid。克拉霉素为大环内酯类药物，具有一定的抗炎症和免疫调节作用，适用于间质性肺炎急性加重期。临床药师提醒，甲泼尼龙可能减少克拉霉素清除，需予以关注。

入院第4天，患者查体同前。辅助检查示，白细胞：12.10×109/L，中性粒细胞比率：64.60%，红细胞(WBC)：2.95×1012/L，血红蛋白(Hb)：98.00 g/L，血小板(Plt)：362.00×109/L。C-反应蛋白(CRP)：91.7 mg/L。血沉：95.00 mm/h。血浆纤维蛋白原(FBG)：4.401 g/L，D-二聚体：1.07 mg/L。肌红蛋白：82.7 ng/mL。白蛋白：29.4 g/L，肌酐：113 μmol/L。考虑患者存在炎症，且应为社区获得性病原菌，加用青霉素类药物-美洛西林针3 g bid抗感染治疗。经查阅相关文献和资料，临床药师建议停用还原型谷胱甘肽针1.8 g qd，医师采纳。

入院第13天，患者一般情况可，咳嗽、胸闷、气急明显好转，体温平稳，无其他不适主诉，查体如前。辅助检查示，肺功能轻度限制性通气功能障碍，弥散功能中度(偏重)减退。白细胞：13.50×109/L，中性粒细胞比率：81.70%，血小板：391×109/L，红细胞：3.04×1012/L，血红蛋白：97 g/L。CRP：1.0 mg/L。美罗西林抗感染已9 d，患者临床症状较前明显好转，故停用美洛西林抗感染。

入院第15天，患者一般情况可，无明显胸闷、气促、咳嗽等不适，查体同前。患者目前病情稳定，予以出院。出院带药：克拉霉素片0.25 g bid，醋酸泼尼松片5 mg tid，奥美拉唑肠溶胶囊20 mg qn(均口服)。

1.2 病例2 患者，女，69岁。主诉：咳嗽、咳痰4月余，加重伴胸闷气促20 d。患者4个月前无明显诱因出现咳嗽、咳白色泡沫痰，无发热、流涕、胸闷、气促等不适，就诊于安徽当地医院，予抗感染等治疗(具体不详)，症状略缓解。20 d前患者咳嗽、咳痰症状加重，伴有胸闷、气促，活动后明显加重，无发热、咽痛、盗汗等症状，就诊于安徽省宣城中心医院。血常规：WBC 6.4×109/L，Hb 115 g/L，Plt 98×109/L；胸部CT：两肺胸膜下区间网格状、磨玻璃样高密度影；心超：升主动脉硬化，左室舒张功能减退，少量心包积液；CA153：47.8 U/mL，ASO、RF正常。诊断为“两侧肺炎：间质性肺炎?”，予“头孢他啶+阿奇霉素”抗感染、化痰、平喘等治疗，之后症状略缓解。出院后继续沙美特罗氟替卡松、红霉素、可待因对症治疗。现为进一步诊治收入我院。患者发病以来，精神可，胃纳尚可，睡眠欠佳，二便无殊，近期无体重明显下降。既往病史：脑梗死病史6年。查体：T 36.5 ℃，P 84次/min，R 20次/min，BP 120/80 mmHg。神志清，精神可，营养良好，步入病房，查体合作。胸廓对称，呼吸平稳，双肺语音震颤动对称，无胸膜摩擦感，叩诊呈清音，双肺呼吸音粗，可闻及爆裂音，未闻及干湿性啰音，未闻及胸膜摩擦音。入院诊断：1.弥漫性肺间质纤维化；2.心包积液。

诊疗过程与药学监护：患者入院后予甲泼尼龙片4 mg tid治疗肺间质纤维化，克拉霉素片0.25 g bid抗炎及免疫调节，盐酸氨溴索针30 mg bid对症化痰治疗，多索茶碱针0.3 g qd对症平喘治疗，复方甲氧那明胶囊1粒tid对症止咳、平喘，奥美拉唑肠溶胶囊20 mg qn护胃。曲美他嗪片20 mg tid营养心肌，改善心室重构。螺内酯片20 mg qd联合氢氯噻嗪片25 mg qd利尿。临床药师认为，该患者应用糖皮质激素治疗肺间质纤维化的同时予质子泵抑制剂护胃，用药合理；但大环内酯类药物可抑制皮质类固醇的代谢，故该患者应用克拉霉素更需关注对激素的影响；激素与噻嗪类利尿药合用，会增加糖耐量异常及低血钾的危险，应予以关注。

入院第3天，患者一般情况可，仍有咳嗽、咳痰，咳白色黏痰，量不多，胸闷、气促缓解，无其他不适特殊主诉。查体如前。白细胞：6.0×109/L，中性粒细胞比率：71.3%。CRP：3.7 mg/L。血沉：25.0 mm/h。D-二聚体：0.31 mg/L。肌酐：116 μmol/L。支气管舒张试验：阳性。心超：轻度二尖瓣反流，主动脉瓣钙化伴轻度反流，极少量心包积液。对症加用沙美特罗替卡松吸入平喘。沙美特罗替卡松粉吸入剂为长效β2激动剂联合糖皮质激素制剂，可产生抗炎和至少持续12 h的支气管扩张作用。临床药师在宣教该吸入剂用法的同时，提醒患者可能的不良反应，如声嘶/发音困难、咽部刺激、头痛、口咽部念珠菌病及心悸，并建议患者使用后及时漱口。

入院第9天，患者病情较为稳定，咳嗽、咳痰有所好转，无其他不适特殊主诉。查体如前。患者主诉较前好转，考虑治疗方案有效并已用药8 d，临床药师建议将盐酸氨溴索调整为口服剂型。医生采纳，降阶梯为盐酸氨溴索片30 mg tid，停用多索茶碱针0.3 g qd。

入院第12天，患者目前一般情况可，咳嗽、咳痰有所好转，诉尿频、尿急，无尿痛、发热等不适特殊主诉。查体同前。患者新增尿频、尿急主诉，考虑患者为老年女性，警惕其有尿路感染可能，暂不予处理。

入院第15天，患者目前病情稳定，无特殊不适主诉，予以出院。出院带药：复方甲氧那明胶囊1粒tid，甲泼尼龙片4 mg tid，奥美拉唑肠溶胶囊20 mg qd，扶正化瘀胶囊0.9 g tid，克拉霉素片剂0.25 g bid(均口服)。

2 讨论

弥漫性肺间质纤维化是由多种原因引起的肺间质的炎症性疾病，病变主要累及肺间质，也可累及肺泡上皮细胞及肺血管。临床表现为干咳、呼吸困难等，多数患者可闻及吸气性爆裂音，以双肺底部最为明显，1/3以上的患者可见杵状指。肺功能异常主要为中至重度限制性通气功能障碍和(或)弥散功能障碍。实验室检查缺乏特征性。

弥漫性肺间质纤维化的治疗主要包括：①激素和免疫抑制剂治疗；②治疗并发症：抗感染治疗，根据病原菌选择抗菌药物；③支气管扩张剂：氨茶碱、沙丁胺醇等；④氧疗：适用于晚期患者；⑤中药治疗：玉屏风颗粒等[5-6]。目前，肺纤维化(尤其是特发性肺纤维化，IPF)的治疗尚没有一种令人满意的方法。

病例1中，肺间质纤维化的治疗主要应用甲泼尼龙片、还原型谷胱甘肽针和克拉霉素片。而病例2主要应用甲泼尼龙片、克拉霉素片和扶正化瘀胶囊。临床药师参与2例患者的诊疗并进行了药学监护，特别是在医生应用一些新型抗肺纤维化药物进行治疗时，及时提出了药学建议。

2.1 糖皮质激素 传统抗肺纤维化的治疗药物以糖皮质激素和免疫抑制剂为主，大多数急性加重的肺纤维化患者应使用皮质激素。因此，此2例患者均应用甲泼尼龙片12 mg/d治疗。病例1住院期间应用甲泼尼龙12 mg/d，出院后应用泼尼松15 mg/d口服序贯，临床药师分析两药的药效相仿，不良反应相似，从相互作用来看，甲泼尼龙可能减少克拉霉素清除，而从经济学考虑，泼尼松的价格远低于甲泼尼龙，更适合于患者出院后长期应用。

2.2 还原型谷胱甘肽 在病例1中，医生应用还原型谷胱甘肽针进行抗肺纤维化治疗。近年研究表明，氧化应激是导致肺纤维化的重要原因[3-4]，而NAC作为抗氧化剂逐渐受到重视。口服NAC后，其10%通过原形的自由巯基直接发挥抗氧化作用；90%进入细胞经去乙酰化形成半胱氨酸，而半胱氨酸正是细胞合成还原型谷胱甘肽(GSH)的前体，在体内肝脏、肺等组织代谢转化为GSH，并通过GSH产生间接抗氧化作用。研究表明，大剂量应用NAC可纠正肺脏上皮衬液中GSH 缺乏，改善肺脏的氧化还原状态，减轻氧自由基引起的肺损伤，对肺损伤具有治疗保护作用[7-9]。但能否直接应用还原型谷胱甘肽针剂对抗肺纤维化进程引起了临床药师的关注。查阅说明书，还原型谷胱甘肽并无治疗肺纤维化的适应证，而药代动力学研究更指出，其主要分布于肝、肾、皮肤、脾组织，在肝组织浓度最高，未提及该药在肺组织的浓度。另一方面，还原型谷胱甘肽应用于肺纤维化治疗的相关文献仅有2篇，1篇为胡业佳等[10]报道的依达拉奉联合还原型谷胱甘肽对百草枯中度小鼠肺纤维化的影响，指出还原型谷胱甘肽具有抗肺纤维化作用，依达拉奉联合还原型谷胱甘肽效果更佳；另1篇为河北医科大学的硕士学位论文-还原型谷胱甘肽对博来霉素致大鼠肺纤维化的干预作用[11]，其结果提示谷胱甘肽小剂量组和大剂量组对肺纤维化均有疗效。但并未见直接应用还原型谷胱甘肽对抗肺纤维化进程的病例报道和临床研究文献。综合说明书和文献资料，临床药师认为，还原型谷胱甘肽应用于临床肺纤维化治疗并无明确依据，有待进一步研究证实，故在该病例中，临床药师建议医生停用还原型谷胱甘肽针，医生采纳。

2.3 克拉霉素 在病例1和病例2中，医生均应用了克拉霉素片进行抗肺纤维化治疗。近年研究发现，以红霉素及其衍生物-阿奇霉素、克拉霉素等为代表的大环内酯类抗菌药物具有抗肺纤维化作用，这可能与其抗炎、免疫调节作用有关[12]。如谭伟等[13]就红霉素对博来霉素致肺间质纤维化大鼠的治疗作用及机理进行了探讨，结果表明，红霉素治疗后大鼠肺泡炎减轻，组织和肺泡巨噬细胞TNF-α活性增加，肺组织胶原蛋白量合成减少，认为红霉素能抑制博来霉素所致肺间质纤维化的形成；马靖等[14]就阿奇霉素对博来霉素致大鼠肺损伤的干预作用及机制进行了探讨，表明阿奇霉素可将IL-10升高为主的Th2优势逆转为IFN-γ为主的Th1优势，从而减轻肺组织炎症损伤和肺纤维化程度；刘伟等[15]比较了皮质激素联合大环内酯类药物和单用糖皮质激素对肺间质纤维化患者肺功能及PaO2、SaO2的改善，结果表明，糖皮质激素联合大环内酯类药物能促进炎症修复，改善病情，缩短病程。动物试验及临床研究均表明，大环内酯类药物可通过抗炎、调节免疫作用，减轻肺纤维化的进展，特别是在激素治疗效果较差的IPF中，2002年的特发性肺(间质)纤维化诊断和治疗指南[16]中指出，红霉素具有抗炎和免疫调节功能，对肺纤维化的治疗作用是通过抑制多形核白细胞(PMN)功能来实现的，主张小剂量(0.25 g/d)长期口服。因此，医生应用克拉霉素口服抗肺纤维化，临床药师认为选药合理。

2.4 扶正化瘀方 在病例2中，患者出院带药扶正化瘀胶囊联合抗肺纤维化治疗。扶正化瘀胶囊为中成药，主要成分包括丹参、发酵虫草菌粉、桃仁、松花粉、绞股蓝、五味子，具活血祛瘀、益精养肝的功效，可用于治疗各种慢性肝病、肝纤维化、肝硬化。扶正化瘀方抗肝纤维化机制已较为明确，主要包括减轻肝细胞损伤，抑制星状细胞活化，减轻肝窦毛细血管化，重塑肝脏基质结构和降低门脉压力，抑制肝内血管新生等。但扶正化瘀方是否可用于肺纤维化的治疗值得商榷，为此临床药师进行了文献检索，结果表明，上海中医药大学附属曙光医院对于扶正化瘀方抗纤维化作用研究较多，其中扶正化瘀方用于肺纤维化治疗的文献共3篇。2006年陆雄等[17]探讨了扶正化瘀方对博来霉素诱导的肺间质纤维化的干预作用，结果表明，扶正化瘀方能显著降低大鼠肺系数和肺组织羟脯氨酸含量，改善肺组织纤维化程度；谭善忠等[18]研究显示，扶正化瘀方具有良好的抗大鼠肺纤维化作用，且其作用机制可能与抑制金属蛋白酶2(MMP-2)蛋白及活性、减少组织炎性破坏、抑制Ⅳ型胶原过度表达、减少胶原的病理增生沉积相关；杨珂等[19]为扶正化瘀方抗纤维化的配伍作用进行探讨，结果表明，扶正化瘀方中绞股蓝抑制肺组织胶原生成作用明显，冬虫夏草、丹参抗组织过氧化损伤作用明显。临床药师认为，虽然目前扶正化瘀胶囊应用于肺纤维化治疗的研究较少，且仅限于动物试验而无临床病例的报道，但其疗效及抗纤维化的机制明确，因此，在传统中医药领域发现和开发新型、高疗效的药物是研究的方向。基于此，在该病例中临床药师同意临床应用扶正化瘀胶囊长期抗肺间质纤维化，但同时建议医生加强随访并做好记录，以更好地观察患者的疗效和不良反应，为扶正化瘀胶囊治疗肺间质纤维化提供有效、安全、合理的依据。

目前，肺间质纤维化的首选药物为糖皮质激素，但其存在治疗效果有限、长期使用副作用多等缺点。针对本文的2例患者，医生除糖皮质激素外，还尝试应用了大环内酯类药物克拉霉素、抗氧化剂还原型谷胱甘肽和中成药物扶正化瘀胶囊，在诊疗过程中，临床药师对于这些药物的应用进行了相关的文献查阅并及时提出了药学建议，帮助临床更有效、合理地应用各类新型的抗肺纤维化药物。

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Clinical pharmacists participating in the pharmaceutical care for pulmonary interstitial fibrosis patients

FENG Jin1,WANG Hong-hong2,WANG Shi-hui3,XU Hong-bing4*

(1.Changzheng Hospital Affiliated to The Second Military Medical University,Shanghai 200003,China; 2.Hospital for Maternity and Child Healthcare of Liuzhou,Liuzhou 545001,China; 3.Pingxiang People’s Hospital,Pingxiang 337000,China; 4.The First People’s Hospital Affiliated to Shanghai Jiaotong University,Shanghai 200080,China)

Objective To investigate the role of the clinical pharmacists in the treatment of patients with pulmonary fibrosis.Methods Clinical pharmacists participated in the diagnosis and treatment of 2 patients with pulmonary interstitial fibrosis,gave pharmaceutical care,and proposed advices of novel medication of anti-pulmonary fibrosis for clinical physicians.Results Clinical pharmacists participated in the diagnosis and treatment of patients with interstitial lung disease by the pharmacy specialty,effectively assisted clinical staffs with diagnosis and treatment.Conclusion Clinical pharmacists should participate in the diagnosis and treatment of patients with interstitial lung disease,propose advices of novel medication of anti-pulmonary fibrosis for clinical physicians.

Pulmonary interstitial fibrosis; Clinical pharmacist; Novel anti-pulmonary fibrosis drug

2014-07-28

1.第二军医大学附属长征医院，上海 200003；2.柳州市妇幼保健院，广西 柳州 545001；3.江西省萍乡市人民医院，江西 萍乡 337000；4.上海交通大学附属第一人民医院，上海200080

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201504019