阿德福韦酯联合拉米夫定治疗拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎患者48周疗效观察

许建国，王牛牛，戴金津，李侠，王学兵，武德廉

作者单位：234000安徽省宿州市立医院感染病科

阿德福韦酯联合拉米夫定治疗拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎患者48周疗效观察

许建国，王牛牛，戴金津，李侠，王学兵，武德廉

作者单位：234000安徽省宿州市立医院感染病科

第一作者：许建国，男，38岁，主治医师。主要从事慢性肝病的临床诊治工作。E-mail：xjguosj@126.com

【摘要】目的观察阿德福韦酯（ADV）联合拉米夫定（LAM）治疗LAM耐药的慢性乙型肝炎患者的临床疗效。方法2011年1月～2013年6月我科诊治的对LAM耐药的慢性乙型肝炎患者85例，43例接受ADV组治疗，42例接受ADV联合LAM治疗，观察治疗48 w时的疗效。结果在治疗24 w和48 w时，联合治疗组患者肝功能指标改善情况优于阿德福韦治疗组（P<0.05）；在治疗24 w和48 w时，联合治疗组患者血清HBV DNA阴转率分别为54.7%（23/42）和92.8%（39/42），显著高于阿德福韦治疗组[分别为37.2%（16/43）和67.4%（29/43），P<0.05]；在治疗48 w时，联合治疗组血清HBeAg阴转率为24.1%（7/29），显著高于阿德福韦组的[3.2%（1/31），P<0.05]。结论ADV联合LAM治疗LAM耐药的慢性乙型肝炎患者有较好的临床疗效。

【关键词】慢性乙型肝炎；阿德福韦酯；拉米夫定；耐药

Combination of adefovir dipivoxil and lamivudine in treatment of patients with chronic hepatitis B resistant to

lamivudine

Xu Jianguo. Department of Infectious Diseases，Suzhou Municipal Hospital，Suzhou 234000，Anhui Province, China

【Key words】Chronic hepatitis B；Adefovir dipivoxil；Lamivudine；Resistance

慢性乙型肝炎（Chronic hepatitis B，CHB）为临床常见的传染性疾病，具有发病率高、传染性强的特点，如不及时进行科学有效的治疗，常发展为肝硬化，甚至是肝癌。因此，欧洲肝病学会（EASL）强调抗病毒治疗是CHB治疗的关键[1]。核苷（酸）类似物是目前治疗CHB的首选药物，拉米夫定（Lamivudine，LAM）能有效抑制乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus，HBV）复制，但是随着治疗时间的延长，部分患者可出现HBV DNA多聚酶活性部位变异，使患者对LAM耐药，使发生HBV耐药变异的比例逐年增加。阿德福韦酯（Adefovir dipivoxil，ADV）作为一种核苷酸类似物，不仅对HBV野生株有较强的抑制作用，对LAM耐药变异株亦有很强的抑制作用，与LAM联合使用作用更强[2]。本研究旨在比较ADV联合LAM或ADV单药治疗对LAM耐药的CHB患者的临床疗效，以寻求较为理想的治疗方法。

1　资料与方法

1.1病例选择2011年1月～2013年6月期间就诊于我科门诊或住院的对拉米夫定耐药的CHB患者85例，男54例，女性31岁；平均年龄（43.7±10.6）岁。诊断符合《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》的标准[3]，且符合下列入选条件：①年龄18～65岁，性别不限；②有慢性HBV感染史，HBsAg阳性6个月以上；③服用LAM治疗6月以上；④HBV DNA降至不可检测水平后再次出现阳转；⑤有不同程度的血清ALT和AST升高或出现消化道症状。排除标准：①合并慢性丙型肝炎、酒精性肝病、自身免疫性肝病、药物性肝损伤、重度脂肪肝、遗传代谢性肝病等其他慢性肝病患者；②合并心、肺、脑、肾等重要脏器严重疾病伴功能不全患者；③合并恶性肿瘤患者；④合并严重精神疾病患者；⑤孕妇及哺乳期妇女。

1.2治疗方法将85例耐拉米夫定患者分为两组，两组患者在性别、年龄、ALT、AST、总胆红素（TBil）、白蛋白（ALB）、HBV DNA水平及HBeAg阳性率等方面均无统计学差异。给予43例患者阿德福韦酯（名正，江苏正大天晴制药有限责任公司）10 mg口服，1次/d；给予42例患者ADV联合拉米夫定（葛兰素史克制药苏州有限公司）100 mg口服，1次/d。观察两组治疗48周的疗效。

1.3检测采用免疫荧光法检测血清HBeAg（苏州新波生物技术有限公司）；采用荧光定量PCR法检测HBV DNA（上海复星长征医学科学有限公司）；常规检测肝功能指标。

1.4统计学方法采用SPSS 18.0统计软件包进行统计学处理。计量资料以（x±s）表示，采用t检验，计数资料采用x2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1两组肝功能指标的变化情况见表1。

2.2两组血清HBV DNA和HBeAg阴转情况的比较见表2。

3　讨论

我国《慢性乙型肝炎防治指南》明确指出[3]，对CHB患者的总体治疗目标是最大限度地长期抑制甚至清除HBV，减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化，延缓疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、原发性肝癌及其他各种并发症的发生，从而改善患者生活质量和延长生存时间。治疗CHB应采取综合治疗措施，其中抗病毒是治疗的关键。LAM是第一个被批准用于抗HBV的核苷类似物，其作用机制是抑制HBV DNA聚合酶，终止DNA链的延伸，从而阻止HBV的复制，但不能完全清除肝细胞核内的HBV cccDNA，长期应用可出现HBV基因的YMDD变异，形成对拉米夫定的耐药。随着拉米夫定治疗时间的延长，发生病毒耐药的比例逐渐增高[4]。

ADV是一种单磷酸腺苷的无环核苷类似物，在细胞激酶作用下磷酸化为有活性的代谢产物，即阿德福韦二磷酸盐而发挥抗病毒作用，此产物与三磷酸脱氧腺苷竞争抑制HBV DNA多聚酶，或通过整合到HBV DNA链，使链的延长终止而抑制HBV DNA的复制[5]。ADV不仅对于HBV野生株具有明显的抑制作用，而且对于LAM耐药突变株亦有抑制作用[6]。因此，在2009年的美国肝病学会（AASLD）发布的指南中推荐应用ADV作为拉米夫定耐药患者的挽救治疗措施[7]。但对于LAM耐药的患者，是单用ADV治疗，还是在维持LAM治疗的同时加用ADV治疗仍存在争议。有资料表明，ADV单药或联合LAM对LAM耐药患者均有较好的疗效，治疗48 w时病毒学应答率和生物化学应答率比较，差异无统计学意义[8]。Vassiliadis et al[9]研究发现，随着治疗时间的延长，LAM联合ADV治疗组HBV DNA阴转率和ALT复常率显著高于ADV单药治疗组，且耐药发生率也明显低于单药治疗组。

本研究通过对LAM耐药的CHB患者加用或换用ADV治疗疗效的比较发现，在治疗24 w和48 w，两组血清ALT、AST均较治疗前明显下降，与治疗前比较差异均有统计学意义（P＜0.05），且联合组优于单药组（P＜0.05）；在48 w时，联合组HBV DNA阴转率和HBeAg阴转率均较单药治疗组高，差异有统计学意义（P>0.05）。Lee研究认为[11]对LAM耐药患者加用ADV比换用ADV获益更多，因为ADV对LAM耐药株有较强的抑制作用，但对野生株抑制作用相对较弱。当CHB患者对LAM耐药时，单用ADV仅能抑制LAM耐药株，体内仍存在一定数量的野生株，迅速复制而重新成为优势株，LAM对野生株敏感，而对耐药株无效，因此ADV联合LAM对耐药株和野生株均能有效抑制，促进HBV DNA的转阴。

【参考文献】

[1]EASL clinical practice guidelines:Management of chronic hepatitis B virus infection. J Hepatol，2012，57（1）:167-185.

[2]桂秀海.阿德福韦酯初治与挽救治疗拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎观察.中国肝脏病杂志（电子版），2010，2（3）:9-11.

[3]中华医学会肝病学分会和感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）.实用肝脏病杂志，2011，14（2）：81-89.

[4]庄辉，翁心华.核苷和核苷酸类药物治疗慢性乙型肝炎的耐药及其管理.肝脏，2013，17（1）:1-10.

[5]汪荣华，曹恒斌，杨水新.阿德福韦酯的研究进展.医药导报，2011，30（6）:739-742.

[6]覃华，李端，杜德伟.拉米夫定耐药慢性乙型肝炎应用阿德福韦酯的疗效研究.中国全科医学，2011，14（1）:62-63.

[7]Lok AS，McMahon BJ. Chronic hepatitis B:update 2009. Hepatology，2009，50（3）:661-662.

[8]Gaia S. Lamivudine-resistant chronic hepatitis B:an observational study on adefovir in monotherapy or in combination with lamivudine. J Hepatol，2008，48（4）:540-547.

[9]Vassiliadis TG. Adefovir plus lamivudine are more effective than adefovir alone in lamivudine -resistant HBeAg -chronic hepatitis B patients:a 4-year study. J Gastroenterol Hepatol，2010，25（1）: 54-60.

[10]万学发.阿德福韦酯单用或联合拉米夫定治疗耐药性慢性乙型肝炎.中华医院感染学杂志，2010，20（6）:860-862.

[11]Lee JM. Long-term adefovir dipivoxil monotherapy for up to 5 years in lamivudine-resistant chronic hepatitis B. Antivir Ther，2010，15（2）:235-241.

（收稿：2015-01-28）

（本文编辑：陈宗炳）

·短篇论著·

DOI：10.3969/j.issn.1672-5069.2015.04.019