573例原发性肝癌病因及临床特点分析*

李佳红，付娜，牛学敏，焦冠楠，南月敏

作者单位：050051石家庄市河北医科大学第三医院中西医结合肝病科（李佳红，付娜，牛学敏，南月敏)；临床学院（焦冠楠）

573例原发性肝癌病因及临床特点分析*

李佳红，付娜，牛学敏，焦冠楠，南月敏

作者单位：050051石家庄市河北医科大学第三医院中西医结合肝病科（李佳红，付娜，牛学敏，南月敏)；临床学院（焦冠楠）

第一作者：李佳红，女，27岁，硕士研究生。研究方向为慢性肝病的诊治研究。E-mail：l15530145586@163.com

【摘要】目的分析原发性肝癌（PLC）患者的临床特点，分析发病的相关致病因素。方法选择2005年1月至2014年1月河北医科大学第三医院中西医结合肝病科经血清学、肝脏影像学检查明确诊断的PLC患者573例，回顾性分析发病年龄、性别、病因、家族史、个人史及临床特点。结果PLC患者发病年龄为17~92（58.7±10.8）岁，其中79.4%于40~69岁发病，尤以50~69岁高发，占61.6%；男女之比为4.5：1；男性平均发病年龄为（57.4±10.3）岁，显著早于女性[（64.5±11）岁，P<0.001）]；慢性HBV、HCV感染及酒精为主要的致病因素，单纯HBV感染、HBV感染合并酒精性肝病（ALD）、HCV感染和ALD所致的PLC依次为317例（55.3%）、154例（26.9%）、38例（6.6%）和22例（3.8%），其平均发病年龄依次为（58.6±10.6）岁、（54.3±8.4）岁、（67.0±7.8）岁和（58.4±11.4）岁，HBV感染合并ALD患者发病年龄显著低于其余各组（P<0.001）；491例（85.7%）PLC患者存在肝硬化，100例（21.2%）有HBV感染家族史,仅53例（9.3%）有PLC家族史；在333例HBV感染相关性PLC患者中，240例（72.1%）血清HBV DNA阳性；血清HBsAg、HBeAb、HBcAb阳性占57.4%；血清甲胎蛋白（AFP）升高者为394例（79.1%），其中大于400μg/L 者197例（39.4%），7~400μg/L者196例（39.2%），105例（21.2%）正常。结论HBV感染为PLC患者发病的主要病因，在HBV感染基础上长期饮酒是促使PLC发病的主要危险因素，肝硬化为PLC发病的主要病理基础。肝癌家族史、糖尿病、吸烟亦为PLC发生的危险因素。AFP作为诊断PLC的主要血清标志，其诊断价值正在减弱。

【关键词】原发性肝癌；乙型肝炎；丙型肝炎；酒精；甲胎蛋白

原发性肝癌（Primary liver cancer，PLC）是全世界流行率和死亡率较高的恶性肿瘤之一，约占所有肿瘤的7%，每年约60万人死于该病[1]。世界卫生组织（WHO）发布的《全球癌症报告2014》指出，中国肝癌的新增病例和死亡人数均占世界首位。《2013年中国肿瘤登记年报》显示，肝癌居恶性肿瘤发病率的第二位。因此，明确我国PLC的主要致病因素和及早防治是减少该病发生和进展的关键。近年研究发现，该病的致病因素可能存在地区差异，我们回顾性分析了我科经血清学、肝脏影像学明确诊断的PLC患者的资料，以总结PLC主要的致病因素及临床特点，为该病的防治提供依据。

1　资料与方法

1.1病例选择2005年1月至2014年1月我科住院的PLC患者573例，男性469例，女性104例；平均年龄为（59.4±12.3）岁。所有病例均符合中国抗癌协会肝癌专业委员会于2001年修订的“原发性肝癌临床诊断与分期标准”[2]及2010年中国抗癌协会肝癌专业委员会、中国抗癌协会临床肿瘤学协作委员会和中华医学会肝病学分会肝癌学组联合制定的“原发性肝癌规范化诊治专家共识”[3]。纳入标准：（1）在慢性肝病基础上，影像学[超声、计算机断层扫描（Computed tomography，CT）及/或磁共振成像（Magnetic resonance imaging，MRI）]有肝癌特征的占位性病变者；（2）有PLC的临床表现，并有肯定的肝外转移病灶（包括肉眼可见的血性腹水或在其中发现癌细胞）；（3）同时伴有或不伴有AFP升高。排除标准：妊娠、生殖系胚胎源性肿瘤、活动性肝病、胆管细胞癌、混合型肝癌及转移性肝癌。

1.2调查包括年龄、性别、饮酒（量及时间）、吸烟（一生中连续或累计吸烟6个月或以上者）、糖尿病、家族

中肝病、肝癌及肿瘤史、慢性病毒性肝炎患者抗病毒治疗史。

1.3实验室检测采用速率法检测血生化指标（深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司）；采用ELISA法检测HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb、HBcAb（郑州安图生物工程有限公司）、抗-HCV（珠海丽珠试剂股份有限公司）；采用实时定量PCR法检测HBV DNA、HCV RNA（中山大学达安基因股份有限公司）；采用放射免疫法测定甲胎蛋白（α-fetaprotein，AFP）（上海罗氏试剂有限公司）。

1.4影像学检查进行上腹部超声（美国Philips iU22彩色超声诊断系统）、肝脏及门脉系统CT（德国西门子公司Syngo64排螺旋CT）、肝脏MRI（德国西门子公司Avanto和Symphonyl.5T超导型MR机）。

1.5统计学方法应用SPSS13.0统计学软件，计量资料以（x±s）表示，多组间比较采用单因素方差分析，对非正态分布的计量资料（血生化学指标）以[中位数（四分位数间距）]表示，采用秩和检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1 PLC的致病因素在573例PLC患者中，乙型肝炎病毒（HBV）感染471例（82.2%），其中154例（26.9%）为HBV感染合并酒精性肝病（Alcoholic liver disease，ALD）。在HBV感染患者中，146例（30.9%）曾接受过干扰素或核苷（酸）类药物抗病毒治疗，但仅63例（43.1%）HBV DNA持续检测不到；丙型肝炎病毒（HCV）感染38例（6.6%）；乙丙型肝炎病毒重叠感染7例（1.2%）；单纯ALD 22例（3.8%），布加综合征（Budd-Chiari syndrome，BCS）和非酒精性脂肪性肝炎（Non-alcoholic steatohepatitis，NASH）相关肝硬化各2例（0.3%），肝豆状核变性（Wilson's disease，WD）1例（0.2%），病因不明者26例（4.5%）。491例（86.9%）为肝硬化并发PLC。此外，相关危险因素还包括吸烟87例（15.4%），糖尿病79例（14%），HBV感染家族史100例（17.7%）和肝癌家族史53例（9.4%）。

2.2年龄和性别分布情况PLC患者的发病年龄为17~92（58.7±10.8）岁，其中79.4%为40~69岁，尤以50~59和60~69岁为高发年龄，分别占32.3%和29.3%；男性469例，女性104例，男女之比为4.5：1。男性PLC患者发病年龄早于女性[（57.4±10.3）岁对（64.5±11）岁，P<0.001]；单纯HBV感染、HCV感染、HBV感染合并ALD和ALD 4种主要病因所致PLC患者发病年龄依次为（58.6±10.6）岁、（67.0±7.8）岁、（54.3±8.4）岁和（58.4±11.4）岁（P<0.001），以HBV感染合并ALD组发病最早，HCV感染者发病年龄最大，且均为肝硬化患者；30岁以下仅1例，为HBV感染合并ALD患者；80岁以上9例，发生于慢性HBV感染者6例和HCV感染者3例。

2.3 HBV感染状况在471例慢性HBV感染者中，405例（86.0%）进行了HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb、HBcAb检测，360例（76.6%）进行了HBV DNA定量检测，333例（70.7%）同时进行了HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb、HBcAb和HBV DNA定量检测。其中HBsAg阳性者318例（95.5%），HBeAg阳性者80例（24.0%）；240例（72.1%）HBVDNA阳性，HBV DNA>1×104IU/ml者为53.2%，见表1。

2.4不同病因PLC患者血生化指标的比较见表2。

2.5 PLC患者血清AFP水平情况在498例检测了血清AFP的PLC患者，394例（79.1%）升高，其中≥400μg/L、200~400μg/L、20~200μg/L、7~20μg/L和正常水平者依次为197例（39.4%）、36例（7.2%）、110例（22%）、50例（10.0%）和105例（21.2%）。

3　讨论

本研究结果显示，HBV、HCV感染是PLC发病的主要致病因素，尤以HBV感染为多见，占住院PLC患者的82.2%，HCV感染占6.6%。少数病例与BCS、NASH和Wilson's病等慢性非感染性肝病有关。对PLC相关危险因素分析还发现，饮酒、吸烟、糖尿病、肝癌家族史亦与PLC发病有关[4~6]。据WHO报道，酒精引起的死亡中肝脏疾病占70%，其中约2%~3%慢性嗜酒者通过酒精性肝硬化发展为肝癌。本研究中30.4%（181例）饮酒患者发生PLC。研究表明，酒精既可直接提高某些癌基因的表达或损害细胞修复自身DNA的能力，从而增加致癌基因的突变率，亦可通过诱发内毒素血症、氧化应激导致肝细胞脂肪变、肝脏炎症、纤维化及肝硬化，进而诱发PLC[7]。吸烟是多种肿瘤发生的重要因素。我们的研究尚发现15.4%（87例）患者有吸烟史，不排除其为PLC的危险因素。WHO癌症研究机构亦证实了吸烟与PLC发病有关[8]。我国上海地区的研究[9]亦发现吸烟是上海市区男性PLC的危险因素，男性吸烟者患肝癌危险性是不吸烟者的1.91倍，且随着每日吸烟量、吸烟年限和吸烟包/年数的增加而增加。每天吸烟≥20支者、吸烟≥40年者和吸烟37包/每年者患肝癌的相对危险度分别为2.16、2.14和2.12。吸烟开始的年龄越小，危险性越大。吸烟开始年龄<20岁者患肝癌的危险性为2.57。糖尿病等慢性代谢性疾病可因营养状况不良导致脂肪性肝病而加速肝细胞癌的发生。本组中合并糖尿病患者79例（14.0%），提示糖尿病可能为慢性肝病患者发生PLC的危险因素之一[10，11]。此外，有肝癌家族史者为9.2%，提示肝癌具有家族聚集性和遗传易感性[12]。

在本组573例PLC患者中，96.9%年龄在40岁以上，79.6%在40~69岁发病，尤以50~69岁为高发年龄。近年国内外研究报道，血清HBV载量及血清学状态与PLC发病及进展有关[13~16]。本组血清HBsAg、HBeAb、HBcAb阳性者为57.4%；其次为HBsAg、HBeAg、HB-cAb阳性（24.0%）和HBsAg、HBcAb阳性（14.1%），而HBsAg阴性病例少见[17，18]。进一步对318例HBsAg阳性PLC患者血清HBVDNA分析发现，72.1%为HBVDNA阳性，其中HBV DNA>1×104IU/ml者占53.2%。在146例（30.8%）曾接受干扰素或核苷（酸）类药物抗病毒治疗的PLC患者中，仅43.1%血清HBV DNA持续阴性。此外，HBV DNA水平与疾病进展、肝硬化形成相关，肝脏持续或反复发生炎症反应是肝硬化形成的主要病理过程，其中氧化应激及由此导致的肝细胞凋亡、坏死、修复与再生、新血管生成，可能促进肝细胞异常增生而进展为肝细胞癌[19～21]。

血清AFP常被用于PLC的早期诊断、疗效观察和术后随访。在临床上，大部分患者AFP呈低水平增高，提示不能除外PLC可能[22]。

慢性HBV感染和肝硬化仍为PLC发病的重要致病因素，以中老年男性为高发人群，血清HBsAg、HBeAb、HBcAb阳性和HBV DNA载量＞1×104IU/ml为HBV感染者发病的主要危险因素；酒精性肝损伤亦可能促进慢性HBV感染进展及并发PLC，有效治疗并降低HBV DNA载量有望减少HBV相关肝细胞癌的发生。40岁以上HBV感染者、有肝癌家族史或合并糖尿病等代谢性疾病患者应定期监测AFP、GGT及腹部超声检查，以利于PLC的早期发现，及时采取有效措施。此外，对于慢性乙型和丙型肝炎患者，戒酒、戒烟和坚持合理健康的生活方式，在适时有效的抗病毒治疗条件下可能降低PLC的发病风险。

【参考文献】

[1]Abdelaziz AO，Elbaz TM，Shousha HI，et al. Survival and prognostic factors for hepatocellular carcinoma:an Egyptian multidisciplinary clinic experience. Asian Pac J Cancer Prev，2014，15（9）:3915-3920.

[2]中国抗癌协会肝癌专业委员会.原发性肝癌的临床诊断与分期标准.实用癌症杂志，2001，16（6）:672.

[3]中国抗癌协会肝癌专业委员会，中国抗癌协会临床肿瘤学协作委员会，中华医学会肝病学分会肝癌学组.原发性肝癌规范化诊治专家共识.临床肿瘤学杂志，2009，14（3）:259-269.

[4]Lin CW，Lin CC，Mo LR，et al. Heavy alcohol consumption increases the incidence of hepatocellular carcinoma in hepatitis B virus-related cirrhosis. J Hepatol，2013，58（4）:730-735.

[5]Bosetti C，Turati F，La Vecchia C. Hepatocellular carcinoma epidemiology. Best Pract Res Clin Gastroenterol，2014，28（5）:753-770.

[6]Testino G，Leone S，Borro P，et al. Alcohol and hepatocellular carcinoma:A review and a point of view. World J Gastroenterol，2014，20（43）:15943-15954.

[7]Ceni E，Mello T，Galli A.Pathogenesis of alcoholic liver disease: role of oxidative metabolism.World J Gastroenterol，2014，20（47）:17756-17772.

[8]Koh WP，Robien K，Wang R et al. Smoking as an independent risk factor for hepatocellular carcinoma:the Singapore Chinese Health Study. Br J Cancer，2011，105（9）:1430-1435.

[9]张薇，高玉堂，王学励，等.吸烟与原发性肝癌关系的巢式病例对照研究.中华肿瘤杂志，2009，（1）:57-63.

[10]Archambeaud I，Auble H，Nahon P，et al. Risk factors for hepatocellular carcinoma in Caucasian patients with non-viral cirrhosis:the importance of prior obesity. Liver Int，2014 [Epub ahead of print].

[11]Setiawan VW，Hernandez BY，Lu SC，et al. Diabetesand racial/ ethnic differences in hepatocellular carcinoma risk:the multiethnic cohort. J Natl Cancer Inst，2014，106（12）:dju326.

[12]Yang Y，Jin L，He YL，et al. Hepatitis B virus infection in clustering of infection in families with un-favorable prognoses in northwest China. J Med Virol，2013，85（11）:1893-1899.

[13]Tinkle CL，Haas-Kogan D. Hepatocellular carcinoma:natural history，current management，and emerging tools. Biologics，2012，6: 207-219.

[14]Kim BK，Han KH，Ahn SH，et al. Prevention of hepatocellular carcinoma in patients with chronic hepatitis B virus infection. Oncology，2011，1:41-49.

[15]Jaka H，Mshana SE，Rambau PF，et al. Hepatocellular carcinoma clinicopathological profile and challenges of management in a resource limited setting. World J Surg Oncol，2014，212:246-251.

[16]Chen CJ，Yang HI，Iloeje UH. Hepatitis B virus DNA levels and outcomes in chronic hepatitis B. Hepatology，2009，49:72-84.

[17]Zhou JY，Zhang L，Li L. High hepatitis B virus load is associated with hepatocellular carcinoma development in Chinese chronic hepatitis B patients:a case control study. Virol J，2012，13:9-16.

[18]Qu LS，Liu JX，Liu TT，et al. Association of hepatitis B virus pre-S deletions with the development of hepatocellular carcinoma in Qidong，China. PLoS One，2014，9（5）:98-107.

[19]郭恩爽，周福元.乙型肝炎病毒致肝细胞癌发生机制研究进展.实用肝脏病杂志，2014，17（4）:437-440.

[20]Papatheodoridis GV，Chan HL，Hansen BE，et al. Risk of hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis B:Assessment and modification with current antiviral therapy. J Hepatol，2015，62 （4）:956-967.

[21]Testino G，Leone S，Borro P. Alcohol and hepatocellular carcinoma:A review and a point of view. World J Gastroenterol，2014，20（43）:15943-15954.

[22]Hussein TD.Serological tumor markers of hepatocellular carcinoma:a meta-analysis. Int J BioI Markers. 2015，30（1）:32-42.

（收稿：2015-02-25）

（本文编辑：陈从新）

·胆囊切除术·

Etiology and clinical characteristics in 573 patients with primary liver cancer

Li Jiahong，Fu Na，Niu

Xuemin，et al. Department of Traditional and Western Medical Hepatology，Third Hospital，Hebei Medical University，Shijiazhuang 050051，China

【Abstract】Objective To investigate the etiology and clinical characteristics in patients with primary liver cancer（PLC）. Methods 573 patients with PLC，diagnosed by serology and hepatic imaging，were enrolled in this study from January 2005 to January 2014 in the Department of Traditional and Western Medical Hepatology，Third Hospital of Hebei Medical University，Shijiazhuang，China. Results The mean age of the patients was（58.7±10.8）years（range 17 to 91 years），of which 79.4% were 40~69 years，with the age of 50 to 69 years as the highest （61.6%）. The ratio of male to female patients was 4.5:1，and the average age in male patients was（57.4±10.3）years，significantly younger than that in female patients [（64.5±11）years，P<0.001]；The prevalence of HBV infection，HBV infection with alcoholic liver disease（ALD），HCV infection and ALD in patients with PLC were 55.3%，26.9%，6.6% and 3.8%，respectively；The average ages of patients with HBV infection and ALD，ALD，HBV infection，and HCV infection were（54.3±8.4）years，（58.4±11.4）years，（58.6±10.6）years and [（67.0±7.8）years，P< 0.001]；85.7% of patient with PLC in our series had underlying liver cirrhosis；100（21.2%）and 53（9.3%）patients had a family history of HBV infection and PLC；In 240 patients with HBV related PLC，serum HBV DNA was detected and the serum HBV DNA levels were observed greater than 1×104IU/ml in 53.2% of them；The common models of serum HBV markers were HBsAg，anti-HBe，and anti-HBc positive in 57.4%；The serum α-fetoprotein（AFP）level was elevated in 79.1% of patients with PLC，and 39.6% were above 400μg/L，39.4% were 7~ 400μg/L，and 21.2% were normal. Conclusions HBV infection is the major risk factor for PLC，and alcohol consumption promotes PLC development in individuals with HBV infection. Serum AFP is the marker for PLC，but the diagnostic value needs further assessment.

【Key words】Primary liver cancer；Hepatitis B；Hepatitis C；Alcohol；α-fetoprotein

DOI：10.3969/j.issn.1672-5069.2015.04.017

通讯作者：南月敏，E-mail：nanyuemin@163.com