中药联合熊去氧胆酸胶囊治疗原发性胆汁性肝硬化疗效系统评价*

孔祥璐，郭晓霞

中药联合熊去氧胆酸胶囊治疗原发性胆汁性肝硬化疗效系统评价*

孔祥璐，郭晓霞

作者单位：030012太原市山西省中医药研究院2013级硕士研究生（孔祥璐）；山西省中医院肝病科（郭晓霞）

第一作者：孔祥璐，女，24岁，硕士研究生。主要研究方向：中医药防治慢性肝病。E-mail: 495913206@ qq.com

【摘要】目的系统评价中药联合熊去氧胆酸胶囊治疗原发性胆汁性肝硬化的有效性及安全性。方法采用Cochrane系统评价方法，计算机系统检索中国知识资源总库（CNKI）、万方学术期刊全文数据库、维普期刊全文（VIP）数据库、MEDLINE、PUBMED，检索2009年11月～2014年11月正式发表的文献。根据纳入和排除标准选择文献，按照相关质量评价标准进行评价，提取相关性研究指标，应用Revman5.3软件对数据进行Meta分析。结果共纳入10项中西医结合治疗原发性胆汁性肝硬化的随机对照试验（RCT），Jadad量表评分均为1～3分；纳入研究中提及治疗疗效的共有8个RCT文献，包括368例PBC患者，其中中药联合熊去氧胆酸（UDCA）治疗组187例，单用UDCA治疗的对照组181例。Meta分析显示中药联合UDCA治疗的有效率明显高于单用UDCA组，差异有统计学意义[OR=3.83，95%CI（2.09，7.02），P<0.0001]；联合组患者血清ALP、GGT、TBIL、ALT、AST、TBA水平下降较对照组更明显。结论中药联合熊去氧胆酸胶囊治疗原发性胆汁性肝硬化的疗效显著优于单用熊去氧胆酸胶囊治疗，但该类研究的论文质量不高，可信度较低。

【关键词】原发性胆汁性肝硬化；中药；熊去氧胆酸；系统评价

原发性胆汁性肝硬化（Primary biliary cirrhosis, PBC）是一种原因不明的自身免疫性肝病[1，2]。常见于中年女性，近年来发现也累及绝经前年轻的育龄妇女及男性[3]。Baldursdottir et al[4]研究显示，PBC的年发病率为38.3/100 000，其中女性患者占82%，对熊去氧胆酸（Ursodeoxycholic acid，UDCA）治疗的生化学应答较差[5]。有研究表明中医药早期治疗可以改善PBC患者症状和体征，延缓疾病的进展，较之单纯用UDCA等西药治疗的疗效更好[6，7]。本文收集近5年国内外有关中药联合UDCA治疗PBC的相关文献，按照Cochrane协作网提供的评价方法和标准，对其进行了Meta分析。

1　资料与方法

1.1检索策略应用计算机检索维普期刊全文数据库（VIP）、万方学术期刊全文数据库、中国知识资源总库（CNKI）、MEDLINE、PUBMED。检索期刊年限为自2009年11月至2014年11月。检索词为原发性胆汁性肝硬化、随机对照试验、临床疗效，上述关键词间用OR连接；还包括中医、中药、中医药、中西医结合治疗，上述关键词间用OR连接；主词与副词间以AND连接。外文只检索英文文献，检索主题词为“Primary biliary cirrhosis”OR“Liver cirrhosis, biliary”OR “PBC”AND“Chinese medicine”OR“Herb medicine”AND“Randomized controlled trial（RCT）”。

1.2纳入标准诊断符合美国肝病学会（AASLD）2000年或2009年制定的PBC诊断标准，不限年龄、性别、疾病分期。干预措施为中药联合UDCA与单独使用UDCA治疗的随机对照试验，无论是否使用盲法。中药为复方中药。治疗期间未应用其他影响生化指标的药物。两组基线资料具有可比性。

1.3排除标准排除病毒性、药物性、酒精性和自身免疫性肝炎。排除动物实验、无对照试验、非随机对照试验、个案报道或经验总结，排除重复发表的文献和其他治疗方法的文献，排除回顾性研究或分析。

1.4文献质量评价以Jadad质量计分法对纳入的RCT文献方法学进行质量评价，记分为1～7分（1～3分视为低质量，4～7视为高质量）。根据上述标准，将纳入研究的文献进行选择和资料提取。以上工作均由两名研究人员独立进行评分，并进行交叉核对。对有分歧者，通过协商解决。

1.5统计学方法计数资料采用比值比（Odds radio，OR）表示，并以95%可信区间（Confidence interval，CI）表示。连续资料采用均数差（Mean difference,MD）表示，并以95%可信区间（CI）表示。试验间异质性采用x2检验，P＞0.1和I2<50%时，为研究间无统计学异质性，采用固定效应模型（Fixed effects model）进行合并分析，否则采用亚组分析、敏感分析等方法检测可能产生临床异质性和统计学异质性的原因。在排除以上因素干扰后，结果仍存在异质性时，则采用随机效应模型（Random effects model）进行合并分析。应用Cochrane协作网专用软件Revman5.3版进行Meta分析。

2　结果

2.1纳入文献特征最初检索到171篇相关文献，经过阅读文题和摘要进行初筛，排除141篇明显不符合纳入标准的文献后，初步纳入30篇文献。对初步纳入的文献获取全文并阅读后，排除20篇文献，其中1篇文献为非随机对照研究，1篇文献分组含单纯中药治疗组，2篇文献中患者合并自身免疫性肝炎，13篇文献在研究期间使用其他保肝降酶药物，3篇为重复发表文献，最终纳入10篇RCT文献[8～17]。Jadad量表评分均为1～3分，其中2篇文献[13，15]采用随机数字法、1篇文献[11]为随机编号法、其余文献均未描述随机分配方法，1篇文献[12]提及脱落病例的原因。1篇文献[12]发现在服药期间治疗组2例出现腹泻，1例出现恶心，虽有不适但可耐受，未予特殊处理，后自行缓解；4篇文献[10，13，14，17]在治疗过程中均未发现不良反应；5篇文献未提及不良反应。总病例数为488例（治疗组251例，对照组237例）。纳入研究的基本特征见表1。

2.2临床疗效评价纳入研究中提及治疗疗效的共有8个随机对照试验[10～17]，包括368例PBC患者，其中治疗组187例，对照组181例。将显效和有效定为有效，经Meta检验，各研究组间同质性较好（P=0.95，I2=0%），故采用固定效应模型，显示中药联合UDCA组（治疗组）有效率明显高于单用UDCA组（对照组），差异有统计学意义[OR=3.83，95%CI（2.09，7.02），P<0.0001，图1]。

2.3 ALP观察纳入9项研究[8～13，15～17]，异质性检验发现各研究组间有统计学差异（P=0.0002，I2=74%），对其进行敏感性分析，排除Han和Ye文献后，各研究组间同质性较好（P=0.27，I2=21%），显示治疗组较对照组ALP水平降低更明显，差异有统计学意义[MD=49.82，95%CI（40.10，59.54），P<0.0001]。

2.4 GGT观察纳入9篇文献[8～13,15～17]，异质性检验发现各研究组间有统计学差异（P=0.005，I2=63%），对其进行敏感分析，排除Han文献后，各研究组间同质性较好（P=0.78，I2=0%），显示治疗组较对照组GGT水平降低更明显，差异有统计学意义[MD=22.99，95%CI （9.70，36.27），P<0.001]。

2.5 TBIL观察按照治疗组和对照组治疗前后TBIL均数和标准差同时存在者为标准，共纳入9篇文献[5～9，11～13]，异质性检验发现各研究组间有统计学差异（P<0.00001，I2=80%），对其进行敏感分析，排除Ye和Yuan两篇文献后，各研究组间同质性较好（P=0.13，I2=39%），显示与对照组比，治疗组TBIL水平降低更明显，差异有统计学意义[MD=12.56，95%CI （10.16,14.96)，P<0.0001]。

2.6 ALT观察按照治疗组和对照组治疗前后ALT均数和标准差同时存在者为标准，共纳入7项研究

[8,10，11,13，15～17]，异质性检验发现各研究组间有统计学差异（P=0.04，I2=55%），对其进行敏感分析，排除Liao文献后，各研究组间同质性较好（P=0.36，I2=9%），显示与对照组比，联合治疗能明显降低ALT水平，差异有统计学意义[MD=21.33，95%CI（15.75,26.91），P<0.00001]。

2.7 AST观察涉及AST治疗前后对比的共6项研究[10，11,13,15～17]，经检验，各研究组间同质性较好（P=0.11，

I2=44%），显示与对照组比，联合中药治疗能明显降低AST水平，差异有统计学意义[MD=19.93，95%CI （12.50，27.37），P<0.00001]。

2.8 TBA观察涉及TBA治疗前后对比的共3项研究[11，12，15]，经检验，各研究组间同质性较好（P=0.16，I2=46%），显示与对照组比，治疗组TBA水平降低更明显，差异有统计学意义[MD=4.02，95%CI（0.85，7.19），P<0.01]。

3　讨论

随着医学科学日新月异的发展和人们认识的不断深化，PBC的检出率显著提高。新确诊的PBC患者临床表现不明显。Silveira et al[18]研究表明这种状态可持续20年，患者常见症状有乏力、瘙痒、黄疸等症，其中20%患者会出现腹水，10%患者有静脉曲张破裂出血的风险，若黄疸加重，则患者的生存期可减至2年左右。熊去氧胆酸是唯一经过美国FDA批准治疗PBC的药物，是治疗PBC的最佳选择，但仍有30%～40%患者对熊去氧胆酸治疗效果不满意[19]。近年来，很多研究着眼于中医药联合UDCA治疗PBC。传统中医没有PBC的病名，根据临床症状和病程发展的不同阶段将其辨为积聚、黄疸、胁痛、虚劳等病进行治疗，已取得一定的成果。

张宁等[20]对PBC中医证候分型分析显示，排在前三位的证候依次为肝郁脾虚证、肝肾阴虚证和湿热瘀血证。但是，纳入研究的论文评分较低，结果有待进一步验证。李红玉等通过对中医药治疗PBC文献进行统计分析，发现治疗PBC使用频率较高的药物分别是茵陈、甘草、赤芍、茯苓、丹参、黄芪、当归、白术。如果按归类，则补虚药使用频率最高，其次为活血化瘀药和利水渗湿药[21]。根据常见证候及常用药，可为临床提供一定的参考。

本文旨在探索使用中药联合熊去氧胆酸治疗原发性胆汁性肝硬化是否可以提高患者生存质量，改善症状及生化指标。在检索文献及筛选过程中，发现中药联合熊去氧胆酸胶囊的研究中，有部分文献给予基础保肝、降酶及营养支持治疗，未说明单独使用中药联合熊去氧胆酸与单独使用熊去氧胆酸的对比，故未纳入这部分文献。已纳入的文献中只有两篇文献使用随机数字法，一篇文献使用随机编号，其余随机方法不明，所纳入文献均未对盲法进行描述，降低了文献的Jadad评分及结果的证据强度。本研究显示中药联合熊去氧胆酸能显著提高治疗的有效率、改善肝功能，为临床对UDCA治疗效果不满意的患者提供一种新的治疗思路，但纳入文献的质量均较差。因此，今后应致力于进一步提高研究质量，尽量清楚地描述研究的设计和实施过程，详细地说明随机分配方法及盲法的隐藏，采用统一的给药剂量及给药途径，在疗效评级上尽可能使用通用量表及结局指标，对多结局分开测量评价，以提高研究的精确性和实用价值。

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（收稿：2014-12-24）

（本文编辑：陈从新）

·肝硬化·

Systemic review of Chinese herbal medicine combined with ursodeoxycholic acid in treatment of pa-

tients with primary biliary cirrhosis

Kong Xianglu，Guo Xiaoxia. Shanxi Hospital of Traditional Chinese

Medicine，Taiyuan 030012，China

【Abstract】Objectives To evaluate the effectiveness and safety of Chinese herbal medicine combined with ursodeoxycholic acid（UDCA）in treatment of patients with primary biliary cirrhosis（PBC）. Methods The randomized controlled trials（RCT）articles on combination of herbal medicine and UDCA in treatment of patients with PBC were retrieved from China national knowledge infrastructure（CNKI），Wanfang academic journal database，Vip journal database（VIP），Medline and Pubmed from November 2009 to November 2014 by Cochrane systemic review method and materials were analyzed by Revman5.3 software. Results We obtained 10 randomized controlled trials and their Jadad scores were one to three. Eight out of the ten RCT giving efficacy included 368 patients with PBC，with 187 with combination treatment and 181 with UDCA alone. Meta analysis showed that the effectiveness rate in combination group was statistically significant different as compared to that in UDCA alone [OR=3.83，95%CI（2.09，7.02），P<0.0001]；the serum ALP，GGT，TBIL，ALT，AST，TBA levels in combination group decreased more obviously than in control. Conclusion Chinese herbal medicine combined with UDCA in treatment of patients with PBC is promising，but the studies needs more evidences to prove it.

【Key words】Primary biliary cirrhosis；Chinese herbal medicine；Ursodeoxycholic acid；Meta-analysis

DOI：10.3969/j.issn.1672-5069.2015.04.012

通讯作者：郭晓霞，E-mail: gxxsunny@hotmail.com

*基金项目：山西省卫生厅科技攻关项目（No.201301019）