抑郁症的脑磁共振研究进展

张华为，贾志云，龚启勇

抑郁症的脑磁共振研究进展

张华为a，贾志云b，龚启勇a

抑郁症是一种常见的精神障碍。磁共振成像已广泛应用于抑郁症的研究，它通过揭示人脑图像的结构和功能的变化来反映不同脑区或神经通路的活动异常。本文就磁共振在抑郁症的最新神经影像研究进展进行综述，希望有助于揭示抑郁症潜在的病理学基础和发病机制。

抑郁症；磁共振成像；神经影像学；发病机制

抑郁症（depression）是一种常见的精神障碍，在所有精神障碍中患病率最高，终生患病率达10%～20%，主要表现为情绪低落、思维迟缓、活动减少，常同时伴焦虑情绪，及饮食、睡眠等障碍。目前抑郁症已成为世界第四大疾患。世界卫生组织预测抑郁症到2020年将成为全球第2位的医疗病患，到2030年将成为全球第一大疾病负担。在我国，抑郁症的发病率约3%～5%，目前已超过2 600万人[1]。

抑郁症是自杀的头号杀手，其自杀死亡率高达15%～25%[2]。随着抑郁症的发病率呈逐年上升趋势，给患者和家属带来痛苦，也给社会带来巨大的负担[3]。近年来，随着影像技术的快速发展，国内外研究者们从不同的层面和角度对抑郁症进行研究，这些研究成果对理解抑郁症的病因、神经病理学基础和发病机制等方面都有重要的意义。本文就现阶段对抑郁症的脑磁共振成像（MRI）的最新研究进展进行综述。

1 抑郁症与MRI结构影像学

普通MRI具有较高的空间分辨率，能较好地显示和分辨大脑结构，提供人脑的结构和解剖学方面的信息。因此，可结合形态学测量方法，深入分析抑郁症引起的灰白质比例、密度、脑叶及脑室形态等改变。Bora等[4]对重症抑郁症灰质的改变进行Meta分析，结果显示最一致的发现是前扣带回皮质的灰质明显减少，而背外侧和背中线的前额皮质灰质也减少，且后者在多次发作的患者中更明显。合并焦虑症或首发/未用药物的患者，杏仁核、海马旁灰质明显减少。另一个Meta分析也得到相似结果，重症抑郁症患者双侧前扣带回皮质、右侧额中回、额下回、右侧海马及左侧丘脑等脑区灰质体积明显降低[5]。还有证据证明，抑郁症自杀患者也存在额叶-纹状体环路相关脑区的异常[6]。这表明重症抑郁症患者可能存在由这些脑区组成并参与的情绪调控及认知过程的神经网络的异常。

基于体素形态测定法（voxelbasedmorphometry，VBM）是一种通过计算单位体积内体素的密度对脑结构图像进行自动测量的技术，它能全面、定量地完成图像分析，以显示脑组织形态学上的改变，在抑郁症的MRI结构研究中应用较多。Eker等[7]回顾了74篇重症抑郁症海马体积的VBM研究，发现40岁以上的和严重的、多次发作的抑郁症患者海马体积的缩小更显著。Egger等[8]对老年抑郁症的VBM研究显示，与健康对照组相比，老年抑郁症患者右侧海马、杏仁核和双侧眶额叶皮质的灰质体积明显减少，还发现双侧内侧眶额叶皮质的灰质体积和老年抑郁症量表得分呈明显负相关。与之不同，随后的一项对60岁及以上的老年人进行的一项前瞻性研究发现，与非抑郁老年人组相比，老年抑郁症患者的左侧海马体积减少而右侧海马体积无明显差别[9]。抑郁症的治疗方法有多种，包括药物治疗、心理治疗和物理治疗等[10-12]。Salvadore等[13]对未治疗的重症抑郁症抑郁期患者（currently-depressedmajor depressive disorder，dMDD）、未治疗的重症抑郁症缓解期患者（currently-rem itted major depressive disorder，rMDD）和健康对照组（healthy controls，HC）进行大脑MRI成像，运用VBM的方法对灰质进行研究，结果发现与HC相比，dMDD在前额皮质前背外侧、背中线和腹外侧区域灰质减少；与rMDD相比，dMDD在前背外侧、背中线、前扣带回、楔前叶和顶下小叶灰质减少；rMDD与HC相比没有明显灰质减少的区域；在dMDD中，发现前额皮质前背外侧以及属于内脏运动网络系统的内侧前额皮质形态学改变的证据。这些发现伴随着患者病情缓解而消失，表明灰质组织越大，临床效果越好。同时，该研究还发现重症抑郁症患者白质体积减少，这与其他神经影像学研究和对抑郁症患者尸检的神经病理学研究结果一致。总之，目前对抑郁症较一致的发现是前额叶、海马、前扣带回皮质灰质减少。相对于青年抑郁症，老年抑郁症患者的海马体积减少更为明显。重症抑郁症患者前额皮质体积通常与抑郁症的发作次数和严重度相关，且该脑区的异常可能参与抑郁症自杀行为的神经生物学机制[6]；而杏仁核和海马旁灰质体积则与合并的其他精神症状有关[4]。

2 抑郁症与MRI功能影像学

2.1 磁共振波谱成像

磁共振波谱成像（magnetic resonance spectroscopy，MRS）是利用MRI设备无创性获得活体组织内某些生物物质的成分和含量信息，并用数值定量表达，反映分子水平的病理生理过程的新技术。MRS提供神经化学环境的重要信息，不同的分子有其特有的MR波谱，可通过信号曲线下的面积来量化。面积与所测物质的含量正相关，但这种价值并非绝对的，所以通常采取某些标准代谢产物（如胆碱）的比例来表示[14]。不同的代谢产物有不同的生物学意义，如N-乙酰天门冬氨酸（N-Acetyl-L-aspartic acid，NAA）主要存在于神经元，故被认为是神经元密度及活力的标志。肌酸（creatine，Cr）在各种病理状态下含量都比较稳定，因此常用作参考值来比较其他代谢产物的变化[15]。Herman-Sucharska等[16]研究发现，单相抑郁症患者相对于健康对照组，右侧海马的胆碱复合物与肌酸之比（Cho/Cr）及左侧额叶的肌醇与肌酸之比（m l/Cr）明显升高，且在有效治疗后这些差异可以消除，证明患者这种大脑代谢的异常在经过治疗后是可逆的。一个较大样本的研究中（99例首次发病的抑郁症患者和26例健康对照组）[17]发现，抑郁症患者海马NAA/Cr左右侧低于对照组NAA/Cr左右侧比值（P<0.05）；抑郁症患者海马体部Cho/Cr左右侧比值高于对照组左右侧比值（P<0.05）；对照组左右两侧NAA/Cr和Cho/Cr比值差异无统计学意义（P>0.05）。提示抑郁症患者可能存在双侧海马神经细胞代谢功能障碍，右侧神经细胞功能障碍较左侧明显。陈峰等[18]对老年抑郁症的MRS研究发现老年抑郁症患者额叶背外侧白质、前部扣带回皮质、杏仁核、海马的Cho/Cr比值明显高于对照组，提示边缘系统-皮质-纹状体-苍白球-丘脑环路的功能受到影响。Valentine等[19]通过MRS对氯胺酮抗抑郁的药理学进行研究，结果发现枕叶的氨基酸神经递质容量的改变与氯胺酮的抗抑郁作用没有关系。MRS对研究抑郁症的神经生物学基础有重要意义。目前，MRS的研究较多集中在海马和额叶区域，且以NAA、Cho为主，其他部位以及其他代谢产物如GABA系统的代谢仍需进一步研究。

2.2磁共振弥散张量成像技术

弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）技术是目前唯一可以在活体上研究脑白质微观结构的无创性MRI技术。DTI提供微观组织的整合信息，平均弥散系数（mean diffusivity，MD）随着脑屏障组织如髓鞘、细胞膜、细胞内细胞器的损伤而升高，沿着轴突的弥散量以各向异性分数（fractionalanisotropy，FA）衡量，FA值降低反映大脑白质微结构的异常[20]。Ma等[21]对首次发作、未用药的青年重症抑郁症患者采用DTI研究，结果发现病例组比健康组在右侧额中回白质、左外侧枕颞回白质、右顶叶的隐回和角回白质的FA值明显降低，表明大脑白质的异常可能出现在重症抑郁症病程的早期。该研究也证明白质受损可能会阻断包括情绪调控的神经回路，并促成重症抑郁症的神经生理学改变。这与孙自豪等[22]之后的研究结果相类似，该研究对17例首发未用药抑郁症患者进行研究，发现患者组的双侧额中回、左侧扣带回的白质、颞下回白质的FA值明显低于正常对照组的脑区，并发现右侧额中回的FA值与病程呈负相关。刘想林等[23]对16例青年重度抑郁症患者（抑郁症组）和16例性别年龄及受教育程度匹配的志愿者（对照组）进行DTI研究，显示抑郁症组的双侧额中回、双侧中央前回、左颞上回、右颞中回、左梭状回、双侧枕颞外侧回、左角回、左岛叶、左小脑后叶的FA值明显低于对照组，提示抑郁症是多个脑区及它们之间的连接发生病变的结果。寻广磊等[24]对首次发作未用药的老年抑郁症患者的研究发现，老年抑郁症发病早期存在双侧前扣带及右侧膝下扣带白质完整性下降，经由该脑区的神经通路损害可能与老年抑郁症的病理机制有关。四川大学华西医院临床磁共振中心Jia等[25]采用DTI技术，对52例成人重症抑郁症患者和52例正常对照者的白质结构进行比较，发现重度抑郁症患者在双侧顶叶、右侧额叶和右侧小脑的FA值明显降低，提示该区域白质微结构发生改变。其随后的抑郁相关的自杀研究发现抑郁症患者较健康对照从内囊前肢到左内侧额叶皮质、眶额叶及丘脑的投射纤维减少，且这种改变在有自杀史的抑郁症患者中更为显著，提示额叶-丘脑环路可能参与抑郁症的神经分子通路[26]。Shimony 等[27]发现老年抑郁症患者大脑存在广泛区域FA值异常，特别是前额叶区域，提示FA值的异常与认知过程的速度有显著联系。之后Taylor等[28]用DTI的技术对老年抑郁症患者进行研究，结果显示，与已缓解的抑郁症患者和从未发生过抑郁的患者相比，未缓解的抑郁症患者前扣带回的白质FA值变化明显减少，而其他额叶和中央区域的白质没有发现明显的差异，且蒙哥马利-艾森贝格抑郁等级量表（Montgomery and Asberg Depression Rating Scale，MADRS）分数与前扣带回白质的FA值呈明显正相关。与正常对照组相比，已缓解的老年抑郁症患者白质FA值明显改变，而未缓解的患者的这种变化明显较小。这一发现可能与抗抑郁药或者慢性压力对大脑结构的影响有关。近期的一个Meta分析总结了重症抑郁症的DTI研究，结果发现与健康对照相比，重症抑郁症患者双侧额叶、右侧梭状回和右侧枕叶的白质FA值降低，纤维示踪提示相关的纤维束主要为右侧下纵束、右侧额-枕束等[29]。综上，重症抑郁症患者目前较一致的发现是大脑额叶、顶叶、枕叶白质微结构的改变。抑郁症患者无论是老年还是青年均存在脑区的连接异常，这可能对抑郁症的发病有重要意义。

2.3 血氧水平依赖

血氧水平依赖功能磁共振成像（blood oxygen level-dependent functional magnetic resonance imaging，BOLD-fMRI）是利用脑活动区域局部血液中氧合血红蛋白与去氧血红蛋白比例的变化所引起的局部组织T2的改变，从而在T2加权像上可反映出脑组织局部活动功能的一种MR成像技术，可用来研究大脑的皮质活动。它由Ogawa等[30]于1990年首次提出，目前已成为研究脑功能强有力的技术手段。相对于传统的正电子发射断层扫描等脑成像方法，BOLD-fMRI利用人体自身内部血氧浓度变化作为天然造影剂成像，能提供足够高的空间和时间分辨率。Johansen-Berg等[31]证明抑郁症疗效与sACC介导的与眶额皮质、前中扣带回皮质、下丘脑、伏核以及杏仁核或海马之间的高强度的连接有关。Hsu等[32]发现重症抑郁症患者的严重程度与双侧111/47/12m区域的活动度呈正相关，这一区域代表消极刺激；同时右侧腹外侧前额叶区域45，扣带回皮质区25，伏核的活动度与重症抑郁症严重程度呈负相关。AT Evers等[33]对12个健康女性和12个有单相抑郁家族史的健康女性进行对比，发现有单相抑郁的家族史的受试者是基础情绪状态分数与前扣带回皮质的反应有关，提示前扣带回皮质等区域的活动与抑郁症相关。

2.4 灌注加权成像

磁共振灌注成像（magnetic resonance perfusion weighted imaging，MRPWI）是通过观察水溶性对比剂在组织中的早期分布特点，来了解组织血管化程度、血流灌注状况和毛细血管通透性等生理信息的功能成像方法。目前在脑缺血和脑肿瘤等病变的血流灌注研究中应用较广。国内华西医院放射科Lui等[34]应用动脉自旋标记法（arterialspin labeling，ASL）检测难治性抑郁症（refractory depression disorder，RDD）、非难治性抑郁症（non-refractory depression disorder，NDD）的局部脑灌注变化，并与健康对照组比较，结果显示RDD患者与NDD患者局部脑灌注变化不同，即RDD患者双侧前额叶区的活动下降，而NDD患者左侧额叶活动降低同时双侧边缘系统的活动增强。

3 多模态研究

目前应用结构MRI和功能MRI对抑郁症的联合研究并不多。Wagner等[35]运用T1加权成像和功能MRI进行联合研究，来探讨重症抑郁症患者脑部形态学改变与功能受损之间的关系，结果发现，重症抑郁症患者的眶前额皮质的结构改变与认知控制下的前扣带回皮质的情绪区域的功能活性有明显联系。国内华西医院放射科Zhang等[36]对15例RDD患者和15例健康对照组进行磁化传递成像（magnetization tranfer imaging，MTI）和T1加权成像，采用VBM分析T1加权成像，结果显示与健康对照组相比，难治性抑郁症患者右侧前扣带回、岛叶、尾叶、杏仁核-海马旁区域的磁化转移率更低，而VBM并未发现2组的体素不同。这表明MTI可以识别微小的脑异常，比VBM更敏感。但另一个近期对36例重症抑郁症自杀行为的MTI研究，结果显示有自杀未遂病史的抑郁症患者和无此病史及正常对照比较，在双侧顶叶皮质的磁化传递率明显降低异常，提示该脑区的注意功能降低，并影响患者的决策功能，从而可能增加抑郁症的自杀风险[37]。由于多模态研究的文章相对较少，未来的研究可立足于多模态成像对抑郁症的发病机制进行研究。

4 小结和展望

目前的研究表明，额叶、扣带和海马等多个部位的脑组织结构和功能变化与抑郁症的发生、发展和转归有关，且MRI可在抑郁症临床症状出现前观察到大脑局部结构或功能改变。本课题组一直致力于抑郁症等重大精神疾病的大脑磁共振影像研究。在此前的研究中，本课题组分别采用DTI、VBM、MTI和ASL等方法，对抑郁症进行系统分析[25,34,36]。最近，本课题组又发现RDD和NDD患者在静息态功能连接方面的差异[38]。近年来，默认网络、静息状态的功能磁共振研究也有许多新的发现。虽然目前可能由于样本量问题、测量指标不统一、亚型、病程、年龄和潜在疾病等混杂因素的影响，导致目前对于抑郁症的脑影像学研究结果不统一，但随着磁共振技术的发展，在今后的研究中可更多地联合运用MRI的多种技术，并将影像学研究和神经生物学研究相结合，将有助于对抑郁症的认识更为客观和直观。

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（本文编辑：王晶）

R741;R749.4

A DOI 10.3870/sjsscj.2015.06.021

四川大学华西医院a.放射科华西磁共振研究中心b.核医学科 成都 610041

国家自然科学基金 （No.81571637，812 71532）； 中央高校基本科研业务 （No.2015SCU04B 09）

2015-10-13

贾志云 zhiyunjia@hotmail.com